Właściwości farmakodynamiczne
Sianta 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dabigatran eteksylan, substancja czynna produktu leczniczego Sianta, należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor trombiny (kod ATC: B01AE07). Jest to substancja o znaczącym działaniu przeciwzakrzepowym, której mechanizm działania i właściwości farmakodynamiczne zostały szczegółowo opisane w badaniach klinicznych.¹

Mechanizm działania

Dabigatran eteksylan stanowi niskocząsteczkowy prolek, który sam w sobie nie wykazuje aktywności farmakologicznej. Po podaniu doustnym ulega szybkiemu wchłanianiu, a następnie przemianie do aktywnej formy – dabigatranu. Przemiana ta zachodzi w drodze katalizowanej przez esterazę hydrolizy, która ma miejsce zarówno w osoczu, jak i w wątrobie. Powstały w ten sposób dabigatran jest główną substancją czynną krążącą w osoczu i charakteryzuje się silnym, kompetycyjnym i odwracalnym działaniem hamującym trombinę.²

Mechanizm przeciwzakrzepowego działania dabigatranu polega na hamowaniu trombiny, która jest proteazą serynową. Zahamowanie aktywności tego enzymu zapobiega powstawaniu zakrzepów, gdyż to właśnie trombina umożliwia przekształcenie fibrynogenu w fibrynę podczas kaskady krzepnięcia. Dabigatran wykazuje zdolność hamowania zarówno wolnej trombiny, jak i trombiny związanej z fibryną, a także zdolność hamowania agregacji płytek krwi indukowanej trombiną.³

Działanie farmakodynamiczne

Skuteczność i aktywność przeciwzakrzepowa dabigatranu została potwierdzona w licznych badaniach prowadzonych zarówno in vivo, jak i ex vivo na różnych modelach zwierzęcych zakrzepicy. Wykazano, że zarówno dabigatran podawany dożylnie, jak i dabigatran eteksylan podawany doustnie wykazują skuteczne działanie przeciwzakrzepowe.⁴

Na podstawie badań klinicznych fazy II wykazano wyraźną korelację pomiędzy stężeniem dabigatranu w osoczu a jego działaniem przeciwzakrzepowym.⁵ Dabigatran powoduje wydłużenie kilku podstawowych parametrów krzepnięcia: czasu trombinowego (TT), czasu ekarynowego (ECT) oraz czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT).⁶

Metody oceny działania przeciwzakrzepowego

Istnieje kilka metod laboratoryjnych pozwalających na ocenę nasilenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu:

• Skalibrowany ilościowy test czasu trombinowego w rozcieńczonym osoczu (dTT) – pozwala na oszacowanie stężenia dabigatranu w osoczu, które można porównać z przewidywanymi wartościami. Jeżeli stężenie dabigatranu w tym teście znajduje się na granicy oznaczalności lub poniżej, należy rozważyć wykonanie innych testów krzepnięcia.⁷
• Czas ekarynowy (ECT) – umożliwia bezpośredni pomiar aktywności bezpośrednich inhibitorów trombiny.⁸
• Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) – powszechnie dostępne badanie, które stanowi przybliżony wskaźnik nasilenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu. Ma jednak ograniczoną czułość i nie nadaje się do dokładnego ilościowego określenia działania przeciwzakrzepowego, szczególnie przy dużym stężeniu dabigatranu w osoczu.⁹ Należy jednak podkreślić, że wysoka wartość aPTT może świadczyć o antykoagulacji u pacjenta, choć wysokie wartości tego parametru należy interpretować ostrożnie.¹⁰

Ogólnie można założyć, że powyższe badania działania przeciwzakrzepowego odzwierciedlają stężenie dabigatranu w organizmie i mogą stanowić wskazówkę przy ocenie ryzyka krwawienia. Za wskaźnik podwyższonego ryzyka krwawienia uznaje się m.in. przekroczenie 90 percentyla minimalnego stężenia dabigatranu lub wartości badania krzepnięcia (np. aPTT) mierzonego w stężeniu minimalnym.¹¹

Stężenia osoczowe dabigatranu

W badaniach dotyczących prewencji pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po zabiegach ortopedycznych określono parametry farmakokinetyczne dla dabigatranu. Średnia geometryczna maksymalnego stężenia osoczowego dabigatranu w stanie nasycenia (po 3 dniach leczenia), mierzonego około 2 godziny po podaniu 220 mg dabigatranu eteksylanu, wynosiła 70,8 ng/ml i znajdowała się w przedziale od 35,2 ng/ml do 162 ng/ml (25-75 percentyl).¹²

Pomiary najniższego stężenia dabigatranu (oznaczanego na końcu przedziału dawkowania, tj. 24 godziny po podaniu dawki 220 mg) wykazały, że średnia geometryczna tego parametru wynosiła 22,0 ng/ml, z przedziałem wartości od 13,0 ng/ml do 35,7 ng/ml (25-75 percentyl).¹³

W przypadku pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) leczonych dabigatranem eteksylanem w dawce 150 mg raz na dobę, średnia geometryczna najniższego stężenia dabigatranu mierzonego na końcu przedziału dawkowania wynosiła 47,5 ng/ml, w zakresie od 29,6 ng/ml do 72,2 ng/ml (25-75 percentyl).¹⁴

U pacjentów otrzymujących dabigatran eteksylan w dawce 220 mg raz na dobę w ramach profilaktyki żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych po operacji alloplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, wartość 90 percentyla stężenia dabigatranu w osoczu (mierzona w stężeniu minimalnym, 20-28 godzin po przyjęciu poprzedniej dawki) wynosiła 67 ng/ml.¹⁵ W tej samej grupie pacjentów wartość 90 percentyla aPTT (również mierzona w stężeniu minimalnym, 20-28 godzin po przyjęciu wcześniejszej dawki) wynosiła 51 sekund, co odpowiada 1,3-krotności górnego limitu normy.¹⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Różnice etniczne

W oparciu o przeprowadzone badania nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w działaniu dabigatranu eteksylanu pomiędzy pacjentami należącymi do różnych grup etnicznych, takich jak rasa kaukaska, Afroamerykanie, Latynosi, Japończycy czy Chińczycy.¹⁷

Badania kliniczne w profilaktyce ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych

Skuteczność dabigatranu eteksylanu w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) została oceniona w dwóch dużych, randomizowanych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, w grupach równoległych.

W badaniach tych pacjenci poddawani planowym, rozległym zabiegom ortopedycznym otrzymywali dabigatran eteksylan w dawce początkowej 75 mg lub 110 mg w ciągu 1-4 godzin od zakończenia operacji, a następnie 150 mg lub 220 mg raz na dobę (pod warunkiem zapewnienia hemostazy), albo enoksaparynę w dawce 40 mg podawaną dzień przed zabiegiem, a następnie codziennie.¹⁸

Badanie RE-MODEL, dotyczące alloplastyki stawu kolanowego, obejmowało leczenie trwające od 6 do 10 dni. Z kolei badanie RE-NOVATE, oceniające profilaktykę ŻChZZ po alloplastyce stawu biodrowego, zakładało leczenie trwające od 28 do 35 dni. Łącznie w badaniach tych uczestniczyło 2076 pacjentów (kolano) i 3494 pacjentów (biodro).¹⁹

W obu badaniach pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmował wszystkie epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), w tym zatorowość płucną (ZP), proksymalną i dystalną zakrzepicę żył głębokich (ZŻG) – zarówno objawową, jak i bezobjawową, wykrywaną za pomocą rutynowej flebografii, a także zgony z jakiejkolwiek przyczyny.²⁰

Drugorzędowy punkt końcowy, uznawany za bardziej znaczący klinicznie, składał się z dużych epizodów żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (w tym zatorowość płucna, proksymalna i dystalna zakrzepica żył głębokich – zarówno objawowa, jak i bezobjawowa, wykrywana za pomocą rutynowej flebografii) oraz zgonów związanych z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową.²¹

Wyniki badań skuteczności

Wyniki obu badań klinicznych wykazały, że działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu eteksylanu w dawkach 220 mg i 150 mg było statystycznie nie gorsze (non-inferior) niż działanie enoksaparyny w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, tj. całkowitych epizodów ŻChZZ i umieralności całkowitej.²²

W przypadku drugorzędowego punktu końcowego, czyli dużych epizodów ŻChZZ i umieralności z powodu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, estymacja punktowa dla dawki 150 mg była nieco gorsza w porównaniu z enoksaparyną. Natomiast dla dawki 220 mg obserwowano lepsze wyniki – estymacja punktowa występowania dużych epizodów ŻChZZ była nieco korzystniejsza niż w przypadku enoksaparyny.²³

Charakterystyka populacji badanej

Badania kliniczne przeprowadzono w grupie pacjentów o średniej wieku powyżej 65 lat. Nie stwierdzono różnic pod względem skuteczności i bezpieczeństwa pomiędzy mężczyznami a kobietami w fazie III badań klinicznych.^{65 lat. W fazie 3 badań klinicznych nie obserwowano żadnych różnic pod względem skuteczności i bezpieczeństwa pomiędzy mężczyznami a kobietami.”>24}

W populacji badanej w ramach badań RE-MODEL i RE-NOVATE (łącznie 5539 leczonych pacjentów) u znaczącego odsetka uczestników występowały choroby współistniejące: 51% pacjentów miało nadciśnienie tętnicze, 9% cukrzycę, 9% chorobę wieńcową, a 20% niewydolność żylną w wywiadzie. Co istotne, żadne z tych schorzeń nie wpływało na skuteczność dabigatranu w zapobieganiu ŻChZZ ani na ryzyko krwawień.²⁵

Wyniki dotyczące zarówno dużego epizodu ŻChZZ i zgonów związanych z ŻChZZ (drugorzędowy punkt końcowy), jak i ogólnej liczby epizodów ŻChZZ i zgonów z jakiejkolwiek przyczyny (pierwszorzędowy punkt końcowy), a także dane dotyczące potwierdzonych dużych krwawień zostały szczegółowo przedstawione w tabelach załączonych do charakterystyki produktu leczniczego.²⁶