Działania niepożądane leku Sianta 75 mg (dabigatran eteksylat)

Dabigatran eteksylat (Sianta 75 mg) jest lekiem przeciwzakrzepowym, którego stosowanie wiąże się z określonym profilem bezpieczeństwa. Dokładna znajomość potencjalnych działań niepożądanych jest niezbędna dla właściwego monitorowania pacjentów podczas terapii. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku w oparciu o dane z badań klinicznych oraz doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu.¹

Profil bezpieczeństwa – podsumowanie

W badaniach klinicznych z zastosowaniem aktywnego leczenia kontrolnego dotyczących zapobiegania żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), 6684 pacjentów otrzymywało dabigatran eteksylat w dawce 150 mg lub 220 mg na dobę. Najczęstszym działaniem niepożądanym były krwawienia, które wystąpiły u około 14% pacjentów. Częstość występowania dużych krwawień, w tym krwawień z ran, wynosiła poniżej 2%.²

Należy podkreślić, że chociaż w badaniach klinicznych przypadki krwawienia występowały rzadko, duże lub silne krwawienie może wystąpić niezależnie od lokalizacji i potencjalnie prowadzić do niepełnosprawności, zagrażać życiu lub nawet prowadzić do zgonu.³

Powikłania krwotoczne

Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania, stosowanie dabigatranu eteksylatu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lub narządu. Objawy, ich nasilenie oraz potencjalne konsekwencje są zróżnicowane i zależą od lokalizacji, stopnia lub rozległości krwawienia i/lub towarzyszącej niedokrwistości.⁴

W badaniach klinicznych zaobserwowano, że podczas długotrwałego leczenia dabigatranem eteksylanem, w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K (VKA), częściej występowały krwawienia z błon śluzowych (np. z układu pokarmowego i moczowo-płciowego). Dlatego też, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, kontrola parametrów laboratoryjnych (hemoglobina/hematokryt) może być pomocna w wykrywaniu utajonego krwawienia.⁵

Należy pamiętać, że w niektórych grupach pacjentów ryzyko krwawienia może być zwiększone, szczególnie u osób z:

• umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• jednocześnie przyjmujących leki wpływające na hemostazę
• stosujących silne inhibitory P-glikoproteiny (P-gp)⁶

Typowe objawy powikłań krwotocznych obejmują:

• osłabienie
• bladość
• zawroty głowy
• ból głowy
• niewyjaśniony obrzęk
• duszność
• niewyjaśniony wstrząs⁷

Dla dabigatranu eteksylatu zgłaszano znane powikłania krwawienia, takie jak:

• zespół ciasnoty międzypowięziowej
• ostra niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji
• nefropatia związana z leczeniem przeciwzakrzepowym u pacjentów z predysponującymi czynnikami ryzyka⁸

Dane liczbowe dotyczące krwawień

⁹

Szczegółowe działania niepożądane

Poniżej przedstawiono tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych według klasyfikacji układów i narządów (SOC) oraz częstości występowania zgodnie z konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).<sup data-drug="Sianta" data-section="Działania niepożądane" title="W tabeli 10 działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów (SOC) oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (10

¹¹

Agranulocytoza i neutropenia

W okresie po wprowadzeniu dabigatranu eteksylatu do obrotu bardzo rzadko zgłaszano agranulocytozę i neutropenię. Ze względu na charakter doniesień post-marketingowych w populacji o nieokreślonej wielkości, nie jest możliwe dokładne określenie częstości ich występowania. Szacunkowa częstość zgłaszania to:

• Agranulocytoza: 7 zdarzeń na 1 milion pacjento-lat
• Neutropenia: 5 zdarzeń na 1 milion pacjento-lat¹²

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania dabigatranu eteksylatu w leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży badano w dwóch badaniach fazy III (DIVERSITY i 1160.108). Łącznie dabigatranem eteksylanem leczono 328 dzieci i młodzieży, którzy otrzymywali dostosowane do wieku i masy ciała dawki w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku.¹³

Ogólnie profil bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci jest podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych. Działania niepożądane wystąpiły u 26% dzieci i młodzieży leczonych dabigatranem eteksylanem z powodu ŻChZZ i w prewencji nawrotów ŻChZZ.¹⁴

W dwóch badaniach fazy III dotyczących leczenia ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży zaobserwowano:

• Duże krwawienie u 7 pacjentów (2,1%)
• Klinicznie istotne inne niż duże incydenty krwawienia u 5 pacjentów (1,5%)
• Małe krwawienie u 75 pacjentów (22,9%)¹⁵

Częstość występowania incydentów krwawień była ogólnie większa w starszej grupie wiekowej (od 12 do <18 lat: 28,6%) niż w młodszych grupach wiekowych (od urodzenia do <2 lat: 23,3%; od 2 do <12 lat: 16,2%).<sup data-drug="Sianta" data-section="Działania niepożądane" title="Częstość występowania incydentów krwawień była ogółem większa w starszej grupie wiekowej (od 12 do <18 lat: 28,6%) niż w młodszych grupach wiekowych (od urodzenia do <2 lat: 23,3%; od 2 do 16

Postępowanie w przypadku przedawkowania

Większe niż zalecane dawki dabigatranu eteksylanu narażają pacjentów na zwiększone ryzyko krwawienia. W przypadku podejrzenia przedawkowania, testy krzepliwości mogą pomóc w określeniu ryzyka krwawienia. Kalibrowany test ilościowy dTT (rozcieńczony czas trombinowy) lub powtarzane pomiary dTT umożliwiają określenie czasu osiągnięcia określonego stężenia dabigatranu.¹⁷

W przypadku nadmiernego działania przeciwzakrzepowego, należy:

1. Przerwać leczenie dabigatranem eteksylanem
2. Utrzymać wystarczającą diurezę (dabigatran jest wydalany głównie przez nerki)
3. Rozważyć zastosowanie dializy (dabigatran może być usuwany z organizmu dzięki niskiemu stopniowi wiązania z białkami)¹⁸

Postępowanie w przypadku powikłań krwotocznych

W przypadku powikłań krwotocznych należy:

1. Przerwać leczenie dabigatranem eteksylanem
2. Zbadać źródło krwawienia
3. Wdrożyć właściwe leczenie podtrzymujące zależne od sytuacji klinicznej:
   • Hemostaza chirurgiczna
   • Przetoczenie objętości krwi
4. U dorosłych pacjentów w sytuacjach wymagających szybkiego odwrócenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu dostępny jest specyficzny czynnik odwracający – idarucyzumab¹⁹

W przypadkach, gdy nie można zastosować specyficznego antidotum, można rozważyć:

• Koncentraty czynników krzepnięcia (aktywowane lub nieaktywowane)
• Rekombinowany czynnik VIIa²⁰

Należy również pamiętać, że:

• Badania krzepnięcia wykonywane po podaniu koncentratów czynników krzepnięcia mogą nie dawać wiarygodnych wyników
• Podanie koncentratów płytek należy rozważyć w przypadku małopłytkowości lub stosowania długodziałających produktów leczniczych przeciwpłytkowych
• W przypadku dużych krwawień warto rozważyć konsultację z ekspertem w dziedzinie hematologii lub koagulologii²¹

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.²²

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu za wprowadzenie leku do obrotu.²³