Właściwości farmakodynamiczne Sertranormu

Sertranorm należy do grupy farmakoterapeutycznej selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), którym przypisano kod ATC: N 06 AB 06. Jest to preparat zawierający sertralinę (w postaci chlorowodorku) w dawkach 50 mg lub 100 mg w postaci tabletek powlekanych.¹

Mechanizm działania

Sertralina charakteryzuje się silnym i swoistym działaniem hamującym wychwyt serotoniny (5HT) w komórkach nerwowych, co potwierdzono w badaniach in vitro. Substancja ta nasila działanie 5HT u zwierząt, jednocześnie wywierając tylko minimalny wpływ na wychwyt zwrotny noradrenaliny i dopaminy. W dawkach terapeutycznych sertralina efektywnie hamuje wychwyt serotoniny przez ludzkie płytki krwi.²

Badania na zwierzętach nie wykazały, aby sertralina miała działanie pobudzające, uspokajające, przeciwcholinergiczne czy kardiotoksyczne. Także kontrolowane badania z udziałem zdrowych ochotników potwierdziły brak działania uspokajającego oraz wpływu na aktywność psychomotoryczną.³

Jako selektywny inhibitor wychwytu serotoniny, sertralina nie oddziałuje na przekaźnictwo katecholaminergiczne. Substancja ta nie wykazuje powinowactwa do licznych receptorów: muskarynowych (cholinergicznych), serotoninowych, dopaminergicznych, adrenergicznych, histaminergicznych, GABA ani do receptorów benzodiazepinowych.⁴

Długotrwałe podawanie sertraliny zwierzętom prowadzi do zmniejszenia liczby i wrażliwości receptorów noradrenergicznych w mózgu. Podobny efekt zaobserwowano podczas stosowania innych leków przeciwdepresyjnych oraz leków używanych w terapii zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego (ZO-K).⁵

Potencjał uzależniający

Badania nie wykazały, aby sertralina powodowała skłonność do nadużywania. W kontrolowanym za pomocą placebo, podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu porównawczym oceniającym potencjał uzależniający sertraliny, alprazolamu i d-amfetaminy u ludzi, sertralina nie wywoływała subiektywnych efektów wskazujących na możliwość nadużywania. Przeciwnie – uczestnicy badania oceniali alprazolam i d-amfetaminę znacznie wyżej niż placebo pod względem satysfakcji związanej ze stosowaniem leku, euforii i potencjału uzależniającego.⁶

Sertralina nie wywołuje ani stymulacji, ani niepokoju, które są charakterystyczne dla d-amfetaminy. Nie wykazuje również działania uspokajającego ani nie powoduje zaburzeń psychoruchowych, które wiążą się ze stosowaniem alprazolamu. W badaniach na małpach rezus sertralina nie działa jako dodatnie wzmocnienie w zakresie samodzielnego pobierania kokainy, a także nie zastępuje d-amfetaminy ani pentobarbitalu jako bodźca dyskryminującego.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Duże zaburzenie depresyjne

Skuteczność sertraliny w leczeniu dużego zaburzenia depresyjnego została potwierdzona w badaniu z udziałem pacjentów ambulatoryjnych, u których wystąpiła odpowiedź kliniczna po zakończeniu 8-tygodniowej, otwartej fazy leczenia sertraliną w dawce 50-200 mg/dobę. Pacjenci (n=295) zostali losowo przydzieleni do dwóch grup: kontynuującej przez 44 tygodnie leczenie sertraliną w dawce 50-200 mg/dobę lub otrzymującej placebo. Badanie prowadzono metodą podwójnie ślepej próby.⁸

Wyniki wykazały statystycznie istotną mniejszą częstość nawrotów u pacjentów otrzymujących sertralinę w porównaniu z grupą placebo. Średnia dawka u osób, które ukończyły badanie, wynosiła 70 mg/dobę. Odsetek pacjentów reagujących na leczenie (definiowany jako odsetek pacjentów, u których nie doszło do nawrotu choroby) w grupach otrzymujących sertralinę i placebo wyniósł odpowiednio 83,4% i 60,8%.⁹

Zespół lęku pourazowego (PTSD)

Analizy danych połączonych z trzech badań dotyczących PTSD w populacji ogólnej wskazują na mniejszy odsetek odpowiedzi u mężczyzn w porównaniu z kobietami. W dwóch badaniach populacji ogólnej, które przyniosły wyniki pozytywne, odsetek kobiet i mężczyzn reagujących na leczenie sertraliną w porównaniu z placebo był zbliżony (kobiety: 57,2% vs. 34,5%, mężczyźni: 53,9% vs. 38,2%).¹⁰

W połączonych badaniach populacji ogólnej uczestniczyło 184 mężczyzn i 430 kobiet, co oznacza, że wyniki dotyczące kobiet są lepiej udokumentowane. Natomiast w przypadku mężczyzn widoczny jest wpływ innych zmiennych początkowych (większa częstość nadużywania substancji psychoaktywnych, dłuższy czas trwania zaburzenia, różne źródła urazu itd.), które korelują ze zmniejszeniem efektu terapeutycznego.¹¹

Wpływ na elektrofizjologię serca

Przeprowadzono szczegółowe badanie QTc u zdrowych ochotników w stanie stacjonarnym przy ekspozycji supraterapeutycznej (dawka 400 mg/dobę, dwukrotnie przewyższająca maksymalną zalecaną dawkę dobową). Stwierdzono, że górne ograniczenie 2-stronnego 90% przedziału ufności dla czasu odpowiadającego najmniejszemu kwadratowi, średnia różnica QTcF między sertraliną i placebo (11,666 msec) przewyższała wcześniej ustalony próg 10 msec w 4 godzinie po podaniu.¹²

Analiza zależności ekspozycja-reakcja wykazała nieznacznie dodatnią korelację pomiędzy stężeniem QTcF a poziomem sertraliny w osoczu [0,036 msec/(ng/ml); p <0,0001]. Według modelu reakcji na ekspozycję, próg znaczącego klinicznie wydłużenia QTcF (definiowany jako przewidywane przekroczenie wartości 90% przedziału ufności o 10 msec) jest co najmniej 2,6-krotnie większy niż średnie Cmax (86 ng/ml) obserwowane po podaniu najwyższej zalecanej dawki sertraliny (200 mg/dobę).<sup data-drug="Sertranorm" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Analiza ekspozycji-reakcji wykazała nieznacznie dodatnią zależność pomiędzy stężeniem QTcF a poziomem sertraliny w osoczu [0,036 msec/(ng/ml); p 13

Dzieci i młodzież z zaburzeniem obsesyjno-kompulsyjnym (ZO-K)

Oceniano bezpieczeństwo i skuteczność stosowania sertraliny (w dawkach 50-200 mg/dobę) w leczeniu dzieci (6-12 lat) i młodzieży (13-17 lat) bez depresji, leczonych ambulatoryjnie, z rozpoznaniem zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego. Po tygodniowej fazie wstępnej prowadzonej metodą pojedynczo ślepej próby, pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących przez dwanaście tygodni zmienną dawkę sertraliny lub placebo. Początkowa dawka u dzieci (6-12 lat) wynosiła 25 mg.¹⁴

U pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej sertralinę stwierdzono istotnie większą poprawę według następujących skal oceny, w porównaniu z grupą placebo:

• Children’s Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS) (p = 0,005)
• NIMH Global Obsessive Compulsive Scale (p = 0,019)
• CGI Improvement (p = 0,002)

Zaobserwowano również tendencję w kierunku większej poprawy w grupie leczonej sertraliną w porównaniu do grupy otrzymującej placebo według skali CGI Severity (p = 0,089).¹⁵

W skali CY-BOCS średni wynik początkowy i zmiana w stosunku do wartości początkowej w grupie placebo wynosiły odpowiednio 22,25 ± 6,15 i -3,4 ± 0,82, podczas gdy w grupie otrzymującej sertralinę wartości te kształtowały się na poziomie 23,36 ± 4,56 oraz -6,8 ± 0,87.¹⁶

W analizie post hoc osoby odpowiadające na leczenie, definiowane jako pacjenci z 25-procentowym lub większym obniżeniem wyniku CY-BOCS (podstawowej miary skuteczności) od rozpoczęcia leczenia do osiągnięcia zaplanowanego punktu końcowego, stanowiły 53% w grupie leczonej sertraliną, w porównaniu do 37% w grupie placebo (p = 0,03).¹⁷

Brak jednak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności długotrwałego stosowania leku w grupie pacjentów pediatrycznych.¹⁸

Dzieci poniżej 6 lat

Brak jest danych dotyczących stosowania sertraliny u dzieci poniżej 6. roku życia.¹⁹

Badanie SPRITES dotyczące bezpieczeństwa stosowania w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu

Przeprowadzono obserwacyjne badanie porejestracyjne trwające do 3 lat z udziałem 941 pacjentów w wieku od 6 do 16 lat, którego celem była ocena długoterminowego bezpieczeństwa leczenia sertraliną (z psychoterapią lub bez niej) w porównaniu z samą psychoterapią. Oceniano wpływ na rozwój funkcji poznawczych, dojrzewanie emocjonalne oraz rozwój fizyczny i płciowy.²⁰

Badanie zostało przeprowadzone w warunkach klinicznych u dzieci i młodzieży z pierwotnym rozpoznaniem zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych, depresji lub innych zaburzeń lękowych. Oceniano funkcje poznawcze za pomocą testu Trails B i wskaźnika Metacognition z Behavior Rating Inventory of Executive Function (BRIEF), regulację emocjonalno-behawioralną (za pomocą wskaźnika regulacji zachowania z BRIEF) oraz dojrzałość fizyczno-płciową (na podstawie znormalizowanych wskaźników wzrostu, masy ciała, wskaźnika masy ciała (BMI) i stadium Tannera).²¹

Należy zaznaczyć, że sertralina jest zarejestrowana w grupie dzieci i młodzieży wyłącznie dla pacjentów w wieku 6 lat i starszych z zaburzeniem obsesyjno-kompulsyjnym.²²

Po standaryzacji każdego pierwszorzędowego wyniku pomiaru na podstawie norm płci i wieku wykazano, że ogólne wyniki były zgodne z prawidłowym rozwojem. Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic dla pierwszorzędowych wyników pomiaru, z wyjątkiem masy ciała.²³

W analizach porównawczych zaobserwowano istotny statystycznie wynik dotyczący masy standaryzowanej. Jednak wielkość zmiany masy ciała była niewielka (średnia zmiana w standaryzowanych wartościach (z-scores) <0,5 odchylenia standardowego). W przyroście masy ciała występowała zależność typu dawka-odpowiedź.<sup data-drug="Sertranorm" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W analizach porównawczych zaobserwowano istotny statystycznie wynik dotyczący masy standaryzowanej; jednak wielkość zmiany masy ciała była niewielka [średnia (SD) zmiana w standaryzowanych wartościach z (z-scores) 24