Właściwości farmakokinetyczne leku Sademlip (sytagliptyna z metforminą)

Produkt leczniczy Sademlip zawierający połączenie sytagliptyny z metforminy chlorowodorkiem wykazuje biorównoważność w porównaniu do jednoczesnego podawania obu substancji czynnych w postaci oddzielnych tabletek, co wykazano w badaniu prowadzonym z udziałem osób zdrowych. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne każdej z substancji czynnych wchodzących w skład leku Sademlip.¹

Sytagliptyna – właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie sytagliptyny

Sytagliptyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Po zastosowaniu dawki 100 mg u osób zdrowych, maksymalne stężenie w osoczu (Cₘₐₓ wynoszące 950 nM) jest osiągane w ciągu 1-4 godzin od podania (mediana Tₘₐₓ), a średnie pole pod krzywą stężenia leku w funkcji czasu (AUC) wynosi 8,52 μM•h. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny kształtuje się na wysokim poziomie około 87%. Istotnym aspektem klinicznym jest brak wpływu posiłków (nawet bogatych w tłuszcze) na farmakokinetykę sytagliptyny, co umożliwia jej podawanie niezależnie od przyjmowania pokarmu.²

W odniesieniu do zależności farmakokinetycznych od dawki, pole pod krzywą (AUC) sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do zastosowanej dawki. Natomiast dla parametrów Cₘₐₓ oraz C₂₄ₕ nie stwierdzono pełnej proporcjonalności – wzrost Cₘₐₓ był większy niż wynikałoby to z prostej zależności dawkowej, a wzrost C₂₄ₕ był niższy niż proporcjonalny do dawki.³

Dystrybucja sytagliptyny

Po dożylnym podaniu dawki 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów, co wskazuje na znaczną dystrybucję leku do tkanek. Sytagliptyna charakteryzuje się niewielkim wiązaniem z białkami osocza – tylko 38% leku występuje w postaci związanej, co jest istotne z punktu widzenia potencjalnych interakcji lekowych opartych na wypieraniu z wiązań białkowych.⁴

Metabolizm sytagliptyny

Metabolizm sytagliptyny odgrywa drugorzędną rolę w eliminacji leku, ponieważ większość dawki (około 79%) jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. Badania z zastosowaniem znakowanej radioaktywnie [¹⁴C]sytagliptyny wykazały, że jedynie około 16% dawki wydalane jest w postaci metabolitów. Wykryto sześć metabolitów, jednak występują one w stężeniach śladowych i nie wykazują istotnego wpływu na hamowanie aktywności enzymu dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) w osoczu.⁵

Za ograniczony metabolizm sytagliptyny odpowiada głównie izoenzym CYP3A4 przy współudziale CYP2C8, co potwierdzono w badaniach in vitro. Istotne z punktu widzenia potencjalnych interakcji lekowych jest to, że sytagliptyna nie wykazuje działania inhibicyjnego wobec izoenzymów cytochromu P450: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 i 2B6, ani też nie indukuje aktywności CYP3A4 i CYP1A2, co ogranicza ryzyko interakcji lekowych opartych na indukcji lub inhibicji enzymów cytochromu P450.⁶

Eliminacja sytagliptyny

Eliminacja sytagliptyny zachodzi głównie przez nerki. Badania z zastosowaniem znakowanej radioaktywnie [¹⁴C]sytagliptyny wykazały, że w ciągu tygodnia od podania, całość dawki radioaktywnej jest wydalana z organizmu – 87% z moczem i 13% z kałem. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t₁/₂) po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny. Przy wielokrotnym podawaniu sytagliptyna wykazuje minimalną skłonność do kumulacji. Klirens nerkowy sytagliptyny jest wysoki i wynosi około 350 ml/min.⁷

Sytagliptyna jest wydalana przez nerki głównie w mechanizmie aktywnego wydzielania kanalikowego. Lek jest substratem dla transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji nerkowej, choć jego dokładne znaczenie kliniczne nie zostało ustalone. Sytagliptyna jest również substratem dla glikoproteiny p, która także może pośredniczyć w eliminacji nerkowej, jednak cyklosporyna, będąca inhibitorem glikoproteiny p, nie wpływa znacząco na klirens nerkowy sytagliptyny. Warto zaznaczyć, że sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 ani PEPT1/2.⁸

W badaniach in vitro wykazano, że sytagliptyna nie hamuje transportu mediowanego przez OAT3 (IC₅₀=160 μM) ani glikoproteinę p (do stężeń 250 μM) w istotnych terapeutycznie stężeniach osoczowych. Badania kliniczne wykazały niewielki wpływ sytagliptyny na stężenie digoksyny w osoczu, co sugeruje, że lek może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.⁹

Charakterystyka farmakokinetyczna sytagliptyny w grupach szczególnych

Farmakokinetyka sytagliptyny u osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 jest generalnie podobna, co potwierdza przewidywalny profil farmakokinetyczny leku.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek: Przeprowadzono badanie z użyciem jednorazowej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek. Wykazano, że w porównaniu do osób zdrowych, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone 1,2-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz 1,6-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min). Zwiększenie to nie jest jednak klinicznie istotne, dlatego w tych grupach dostosowanie dawki nie jest konieczne.<sup data-drug="Sademlip" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Przeprowadzono badanie otwarte z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób. […] W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 11

W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz ciężkimi zaburzeniami (GFR < 30 ml/min), włączając pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie, obserwowano znacznie większe zwiększenie AUC sytagliptyny – odpowiednio 2-krotne i 4-krotne. W trakcie hemodializy sytagliptyna usuwana jest w stopniu umiarkowanym (13,5% w ciągu 3-4 godzin hemodializy rozpoczętej 4 godziny po podaniu leku).<sup data-drug="Sademlip" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 12

Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (≤ 9 punktów w skali Child-Pugha) nie jest wymagane dostosowanie dawki sytagliptyny. Ze względu na brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów), należy zachować ostrożność. Jednak biorąc pod uwagę główną drogę eliminacji sytagliptyny przez nerki, nie przewiduje się, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby znacząco wpływały na farmakokinetykę tego leku. ^{9 punktów wg skali Child-Pugha). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>13}

Pacjenci w podeszłym wieku: Wiek pacjenta nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny, dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki u osób starszych. Analiza danych farmakokinetycznych z badań fazy I i II wykazała, że u osób w wieku 65-80 lat stężenie sytagliptyny w osoczu było jedynie o około 19% wyższe niż u osób młodszych.¹⁴

Dzieci i młodzież: Przeprowadzono badanie farmakokinetyki sytagliptyny (w dawkach pojedynczych 50 mg, 100 mg lub 200 mg) u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki 100 mg, skorygowana względem dawki wartość AUC sytagliptyny w osoczu była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Dla dzieci poniżej 10 roku życia nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych sytagliptyny.¹⁵

Inne charakterystyczne grupy pacjentów: Dostosowanie dawki ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI) nie jest konieczne. Analizy danych farmakokinetycznych z badań fazy I oraz analizy populacyjne z badań fazy I i II wykazały, że te czynniki nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.¹⁶

Metformina – właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie metforminy

Po podaniu doustnym metforminy, maksymalne stężenie w osoczu (Tₘₐₓ) jest osiągane po około 2,5 godziny. Biodostępność bezwzględna tabletki zawierającej 500 mg metforminy wynosi u osób zdrowych około 50-60%. Badania wykazały, że niewchłonięta część dawki, odzyskana z kału, stanowi 20-30% dawki podanej doustnie.¹⁷

Proces wchłaniania metforminy po podaniu doustnym charakteryzuje się wysycalnością i niekompletnym wchłanianiem, co sugeruje nieliniową farmakokinetykę w fazie wchłaniania. Przy stosowaniu standardowo zalecanych dawek i schematów podawania metforminy, stężenia w stanie stacjonarnym w osoczu są osiągane w ciągu 24-48 godzin i zwykle nie przekraczają 1 μg/ml. W badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cₘₐₓ) nie przekraczało 4 μg/ml nawet po zastosowaniu maksymalnych dawek.¹⁸

Przyjmowanie pokarmów ma istotny wpływ na farmakokinetykę metforminy – zmniejsza stopień wchłaniania oraz nieznacznie je opóźnia. Po podaniu dawki 850 mg metforminy z posiłkiem zaobserwowano 40% zmniejszenie maksymalnego stężenia w osoczu, 25% redukcję AUC oraz wydłużenie czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego o 35 minut. Kliniczne znaczenie tych zmian nie zostało w pełni określone.¹⁹

Dystrybucja metforminy

Metformina wykazuje niewielki stopień wiązania z białkami osocza. Lek przenika do erytrocytów, gdzie maksymalne stężenie jest niższe niż w osoczu i występuje w zbliżonym czasie. Krwinki czerwone stanowią prawdopodobnie drugi kompartment dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji (Vd) metforminy mieści się w szerokim zakresie 63-276 litrów, co wskazuje na znaczną dystrybucję tkankową leku.²⁰

Metabolizm metforminy

Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. U ludzi nie stwierdzono występowania metabolitów metforminy, co wskazuje na brak istotnego metabolizmu leku.²¹

Eliminacja metforminy

Klirens nerkowy metforminy jest wysoki i przekracza 400 ml/min, co wskazuje na złożony mechanizm eliminacji, obejmujący zarówno przesączanie kłębuszkowe, jak i aktywne wydzielanie kanalikowe. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania metforminy w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. W przypadku zaburzeń czynności nerek klirens nerkowy metforminy zmniejsza się proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania eliminacji i w konsekwencji do zwiększenia stężenia leku w osoczu. ^{400 ml/min, co wskazuje na jej wydalanie w drodze przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 h. W przypadku zaburzeń czynności nerek następuje zmniejszenie klirensu nerkowego proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, przez co okres półtrwania eliminacji ulega wydłużeniu, co z kolei prowadzi do zwiększenia stężeń metforminy w osoczu.”>22}