Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Sademlip 50 mg + 850 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Analiza przedkliniczna bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Sademlip (sytagliptyna + metformina) opiera się na wynikach badań przeprowadzonych dla poszczególnych substancji czynnych oraz ich połączenia. Badania te dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do praktyki klinicznej.¹

Badania terapii skojarzonej sytagliptyny z metforminą

Chociaż nie przeprowadzono kompleksowych badań na zwierzętach z wykorzystaniem połączenia sytagliptyny z metforminą chlorowodorkiem, wykonano 16-tygodniowe badania na psach leczonych metforminą w monoterapii lub w skojarzeniu z sytagliptyną. W badaniach tych nie zaobserwowano dodatkowego działania toksycznego przy stosowaniu terapii skojarzonej w porównaniu z monoterapią. Poziom ekspozycji, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych (NOEL), wynosił dla sytagliptyny około 6-krotność, a dla metforminy około 2,5-krotność poziomu narażenia występującego u ludzi.²

Badania bezpieczeństwa sytagliptyny

Badania przedkliniczne sytagliptyny obejmowały ocenę toksyczności dla różnych narządów i układów w zależności od dawki i czasu ekspozycji.

Toksyczność narządowa sytagliptyny

W badaniach na gryzoniach wykazano toksyczne działanie sytagliptyny na wątrobę i nerki przy ekspozycji przekraczającej 58-krotnie poziom narażenia u ludzi. Przy ekspozycji 19-krotnie większej niż u ludzi nie obserwowano żadnego niekorzystnego wpływu na te narządy. U gryzoni zaobserwowano również nieprawidłowości siekaczy przy ekspozycji 67-krotnie przekraczającej narażenie kliniczne, natomiast w badaniu 14-tygodniowym nie stwierdzono takiego wpływu przy ekspozycji 58-krotnej.³

U psów przy ekspozycji około 23-krotnie przekraczającej narażenie kliniczne obserwowano przemijające objawy fizykalne wskazujące na toksyczne uszkodzenie nerwów, takie jak:

• Oddychanie z otwartym pyskiem
• Ślinienie się
• Białe pieniste wymioty
• Ataksja
• Drżenie
• Ograniczenie aktywności
• Zgarbiona postawa

Dodatkowo, w badaniach histologicznych stwierdzono zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy tej samej ekspozycji. Przy narażeniu 6-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną nie obserwowano żadnego wpływu na te parametry.⁴

Genotoksyczność i kancerogenność sytagliptyny

W badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sytagliptyny. Ocena potencjału rakotwórczego wykazała brak działania kancerogennego u myszy. U szczurów stwierdzono zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby przy ekspozycji przekraczającej 58-krotnie narażenie u ludzi. Wykazano korelację pomiędzy działaniem hepatotoksycznym a wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, przy którym lek nie wywiera wpływu, stanowi w tym przypadku 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne dla ludzi.⁵

Wpływ sytagliptyny na reprodukcję

Badania dotyczące wpływu sytagliptyny na reprodukcję nie wykazały niekorzystnego wpływu na płodność samic i samców szczurów przy podawaniu leku przed i podczas parzenia się. Badania rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów również nie wykazały działań niepożądanych związanych z podawaniem sytagliptyny.⁶

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję obserwowano niewielkie, związane z leczeniem zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy ekspozycji przekraczającej 29-krotnie narażenie u ludzi. U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy podobnym poziomie ekspozycji. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.⁷

Badania wykazały, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, przy czym wskaźnik stężenia w mleku w stosunku do osocza wynosi 4:1.⁸

Badania bezpieczeństwa metforminy

Dane przedkliniczne dla metforminy pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Profil bezpieczeństwa metforminy w badaniach przedklinicznych potwierdza dobrą tolerancję tej substancji czynnej.⁹

Margines bezpieczeństwa dla substancji czynnych

Przedstawione dane przedkliniczne wskazują na właściwy profil bezpieczeństwa zarówno poszczególnych substancji czynnych, jak i ich połączenia w produkcie leczniczym Sademlip. Szeroki margines bezpieczeństwa obserwowany w badaniach przedklinicznych sugeruje, że przy stosowaniu klinicznym leku w zalecanych dawkach ryzyko wystąpienia działań niepożądanych obserwowanych w badaniach na zwierzętach jest niskie.¹⁰