Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania farmakokinetyczne wykazały, że jednoczesne podawanie dawek wielokrotnych sytagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) i metforminy (1000 mg dwa razy na dobę) pacjentom z cukrzycą typu 2 nie zmieniało w istotny sposób farmakokinetyki obu substancji czynnych. Należy jednak zauważyć, że nie przeprowadzono dedykowanych badań farmakokinetycznych dotyczących interakcji skojarzenia sytagliptyny i metforminy chlorowodorku z innymi produktami leczniczymi, a dostępne dane pochodzą z badań przeprowadzonych dla poszczególnych substancji czynnych.¹

Interakcje niezalecane podczas jednoczesnego stosowania

Interakcje z alkoholem

Spożywanie alkoholu podczas leczenia preparatem Sademlip jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju kwasicy mleczanowej. Ryzyko to jest szczególnie wysokie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub współistniejących zaburzeń czynności wątroby. Mechanizm interakcji polega na zaburzeniu metabolizmu kwasu mlekowego w organizmie przez alkohol, co w połączeniu z metforminą znacząco zwiększa ryzyko kumulacji kwasu mlekowego i rozwoju stanu zagrażającego życiu.²

Środki kontrastowe zawierające jod

Stosowanie preparatu Sademlip musi zostać bezwzględnie przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego z wykorzystaniem jodowych środków kontrastowych. Ponowne włączenie leku możliwe jest najwcześniej po 48 godzinach od podania środka kontrastowego, pod warunkiem potwierdzenia prawidłowej i stabilnej czynności nerek. Interakcja ta wynika z potencjalnego nefrotoksycznego działania środków kontrastowych, które w połączeniu z metforminą mogą predysponować do rozwoju kwasicy mleczanowej.³

Skojarzenia leków wymagające środków ostrożności podczas stosowania

Leki wpływające na czynność nerek

Produkty lecznicze, które mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, zwiększają ryzyko kwasicy mleczanowej przy jednoczesnym stosowaniu z metforminą. Do tej grupy leków należą:

• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2 – mogą powodować zmniejszenie przepływu nerkowego i zwiększać stężenie metforminy we krwi
• Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) – mogą wpływać na hemodynamikę nerek
• Antagoniści receptora angiotensyny II – podobnie jak inhibitory ACE wpływają na funkcję nerek
• Leki moczopędne, zwłaszcza pętlowe – mogą powodować odwodnienie i zmniejszenie filtracji kłębuszkowej

W przypadku konieczności włączenia któregokolwiek z powyższych leków u pacjentów stosujących Sademlip, należy ściśle monitorować czynność nerek.⁴

Inhibitory transporterów nerkowych

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wpływających na wspólny układ transportu w kanalikach nerkowych, zaangażowany w wydalanie metforminy, może zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na metforminę, a tym samym ryzyko kwasicy mleczanowej. Dotyczy to inhibitorów:

• Transportera kationów organicznych 2 (OCT2)
• Transportera usuwania wielu leków i toksyn (MATE)

Do leków będących inhibitorami tych transporterów należą m.in. ranolazyna, wandetanib, dolutegrawir oraz cymetydyna. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania tych leków z preparatem Sademlip zaleca się:

• Ścisłe monitorowanie kontroli glikemii
• Dostosowanie dawki Sademlip w ramach zalecanego dawkowania
• Rozważenie modyfikacji schematu leczenia cukrzycy w razie potrzeby

Przed włączeniem lub odstawieniem leku będącego inhibitorem tych transporterów należy zawsze dokonać oceny stosunku korzyści do ryzyka.⁵

Leki o działaniu hiperglikemicznym

Niektóre leki wykazują wewnętrzną aktywność hiperglikemiczną, co może zmniejszać skuteczność preparatu Sademlip. Do leków tych należą:

• Glikokortykosteroidy (podawane ogólnie lub miejscowo) – nasilają glukoneogenezę wątrobową
• Agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych – zwiększają uwalnianie glukozy
• Diuretyki – mogą powodować oporność na insulinę

Podczas jednoczesnego stosowania tych leków należy częściej kontrolować stężenie glukozy we krwi, szczególnie na początku terapii. W razie konieczności należy dostosować dawkę Sademlip zarówno podczas włączania jak i odstawiania wyżej wymienionych leków.⁶

Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE)

Inhibitory ACE mogą obniżać stężenie glukozy we krwi, co w połączeniu z działaniem preparatu Sademlip może prowadzić do zwiększonego ryzyka hipoglikemii. Mechanizm tego działania związany jest z poprawą wrażliwości na insulinę w tkankach obwodowych. W przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z preparatem Sademlip należy monitorować stężenie glukozy i w razie potrzeby dostosować dawkę leku przeciwcukrzycowego.⁷

Wpływ innych produktów leczniczych na sytagliptynę

Dane z badań in vitro oraz badań klinicznych wskazują, że ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji w następstwie jednoczesnego podania innych produktów leczniczych z sytagliptyną jest niskie.⁸

Interakcje z inhibitorami CYP3A4

Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczenie metabolizmu sytagliptyny jest CYP3A4, ze współudziałem CYP2C8. Należy jednak podkreślić, że u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, metabolizm wątrobowy, także przy udziale CYP3A4, ma jedynie niewielki wpływ na klirens sytagliptyny.

Metabolizm może mieć natomiast bardziej istotny wpływ na eliminację sytagliptyny w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek (ESRD). W tych przypadkach silnie działające inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) mogą zmieniać farmakokinetykę sytagliptyny. Wpływ silnie działających inhibitorów CYP3A4 w przypadku zaburzenia czynności nerek nie był dotychczas oceniany w badaniach klinicznych.⁹

Interakcje z transporterami

Badania transportu leku w warunkach in vitro wykazały, że sytagliptyna jest substratem dla:

• Glikoproteiny p (P-gp) – transporter błonowy odpowiedzialny za wyrzut leków
• Transportera anionów organicznych 3 (OAT3) – transporter nerkowy

Transport sytagliptyny, w którym pośredniczy OAT3, może być hamowany przez probenecyd, chociaż ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji uznawane jest za niewielkie. Jednoczesne stosowanie inhibitorów OAT3 nie było dotychczas oceniane w warunkach in vivo.¹⁰

Interakcja z cyklosporyną

Przeprowadzono specjalne badanie oceniające wpływ cyklosporyny, silnego inhibitora glikoproteiny p, na farmakokinetykę sytagliptyny. Jednoczesne podanie sytagliptyny w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 100 mg z cyklosporyną w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 600 mg zwiększało wartość AUC oraz Cmₐₓ sytagliptyny odpowiednio o około 29% i 68%. Zmiany te nie zostały jednak uznane za istotne klinicznie.

Klirens nerkowy sytagliptyny nie uległ znaczącej zmianie po podaniu cyklosporyny. Z tego względu nie należy spodziewać się znaczących interakcji z innymi lekami będącymi inhibitorami glikoproteiny p.¹¹

Wpływ sytagliptyny na inne produkty lecznicze

Interakcja z digoksyną

Sytagliptyna wykazuje niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi. W badaniach wykazano, że w wyniku stosowania przez 10 dni digoksyny w dawce 0,25 mg jednocześnie z sytagliptyną w dawce 100 mg na dobę, osoczowe AUC dla digoksyny zwiększyło się przeciętnie o 11%, a osoczowe wartości Cmₐₓ o 18%.

Nie jest zalecane rutynowe dostosowywanie dawki digoksyny przy jednoczesnym stosowaniu z sytagliptyną. Jednakże u pacjentów z podwyższonym ryzykiem toksyczności digoksyny (osoby starsze, z zaburzeniami czynności nerek, z niską masą ciała) należy prowadzić wzmożone monitorowanie stężenia digoksyny i obserwować pacjenta pod kątem objawów zatrucia.¹²

Interakcje z substratami CYP450

Dane z badań in vitro wskazują, że sytagliptyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów z rodziny CYP450. W badaniach klinicznych wykazano, że sytagliptyna nie powoduje znaczących zmian farmakokinetyki następujących leków:

• Metforminy
• Gliburydu
• Symwastatyny
• Rozyglitazonu
• Warfaryny
• Doustnych środków antykoncepcyjnych

Powyższe dane wskazują na niewielką możliwość wchodzenia sytagliptyny w interakcje z substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterem kationów organicznych (OCT) w warunkach in vivo. Warto jednak zaznaczyć, że sytagliptyna w warunkach in vivo może być słabym inhibitorem glikoproteiny p, co może mieć potencjalne znaczenie przy jednoczesnym stosowaniu z substratami tego transportera o wąskim indeksie terapeutycznym.¹³

Tabelaryczne zestawienie interakcji preparatu Sademlip