Właściwości farmakodynamiczne
Sademlip 50 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne produktu leczniczego Sademlip

Produkt leczniczy Sademlip należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki stosowane w cukrzycy, złożone doustne leki hipoglikemizujące (kod ATC: A10BD07). Preparat zawiera dwa leki przeciwcukrzycowe o komplementarnych mechanizmach działania, których połączenie ma na celu poprawę kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: sytagliptynę, będącą inhibitorem dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4) oraz metforminy chlorowodorek z grupy biguanidów.¹

Mechanizm działania sytagliptyny

Sytagliptyna jest aktywnym, silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), stosowanym w leczeniu cukrzycy typu 2. Jako inhibitor DPP-4, sytagliptyna wykazuje działanie wzmacniające aktywność inkretyn poprzez hamowanie enzymu DPP-4, co prowadzi do zwiększenia stężenia dwóch aktywnych hormonów inkretynowych – glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) i zależnego od glukozy polipeptydu insulinotropowego (GIP).²

Inkretyny stanowią część endogennego systemu uczestniczącego w fizjologicznej kontroli homeostazy glukozy. Przy prawidłowym lub podwyższonym stężeniu glukozy we krwi, GLP-1 i GIP zwiększają syntezę i uwalnianie insuliny z komórek beta trzustki. Dodatkowo GLP-1 obniża wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki, co prowadzi do zmniejszenia produkcji glukozy w wątrobie. Należy podkreślić, że przy niskim stężeniu glukozy we krwi, mechanizm ten nie powoduje wzmożonego uwalniania insuliny ani hamowania wydzielania glukagonu, co stanowi o bezpieczeństwie stosowania leku.³

Sytagliptyna charakteryzuje się wysoką selektywnością wobec enzymu DPP-4 i w stężeniach terapeutycznych nie hamuje blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 oraz DPP-9. Pod względem struktury chemicznej i działania farmakologicznego sytagliptyna różni się od analogów GLP-1, insuliny, pochodnych sulfonylomocznika, meglitynidów, biguanidów, agonistów receptorów PPARγ, inhibitorów alfa-glukozydazy oraz analogów amyliny.⁴

Badania wykazały, że sama sytagliptyna zwiększa stężenia aktywnej postaci GLP-1, podczas gdy sama metformina zwiększa w podobnym stopniu stężenia zarówno aktywnej postaci, jak i całkowitego GLP-1. Jednoczesne podawanie obu substancji wywiera addytywny wpływ na stężenie aktywnej postaci GLP-1. Dodatkowo, sytagliptyna powoduje zwiększenie stężenia aktywnej postaci GIP, czego nie obserwuje się przy stosowaniu metforminy.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny

Sytagliptyna stosowana zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2, wykazuje istotną poprawę kontroli glikemii. Monoterapia sytagliptyną znacząco obniża stężenie hemoglobiny A₁c (HbA₁c), glukozy na czczo oraz glukozy poposiłkowej. Obniżenie stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG – fasting plasma glucose) obserwowano już po 3 tygodniach od rozpoczęcia terapii.⁶

Częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych sytagliptyną jest porównywalna z obserwowaną w grupie placebo. Nie stwierdzono również zwiększenia masy ciała podczas leczenia sytagliptyną w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Dodatkowo zaobserwowano poprawę wartości markerów zastępczych funkcji komórek beta, w tym wskaźników modelu oceny homeostazy HOMA-β, stosunku stężeń proinsuliny do insuliny oraz reaktywności komórek beta w teście tolerancji glukozy z częstym pobieraniem próbek.⁷

Badania kliniczne dotyczące stosowania sytagliptyny w skojarzeniu z metforminą

W 24-tygodniowym badaniu klinicznym z grupą kontrolną placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do trwającego leczenia metforminą. Wyniki wykazały istotną poprawę parametrów glikemii przy dodaniu sytagliptyny w porównaniu do grupy placebo. Zmiana masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym była podobna w obu grupach. Częstość występowania hipoglikemii również była zbliżona u pacjentów otrzymujących sytagliptynę i placebo.⁸

W 24-tygodniowym badaniu czynnikowym z grupą kontrolną placebo, dotyczącym leczenia początkowego, stosowanie sytagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą (500 mg lub 1000 mg, dwa razy na dobę) wykazało istotną poprawę parametrów glikemii w porównaniu z monoterapią każdym z tych leków. Zmniejszenie masy ciała w grupie otrzymującej leczenie skojarzone było podobne do obserwowanego u pacjentów leczonych wyłącznie metforminą lub przyjmujących placebo. U pacjentów leczonych samą sytagliptyną nie stwierdzono zmiany masy ciała w porównaniu z wartością wyjściową. Częstość występowania hipoglikemii była zbliżona we wszystkich grupach.⁹

Badania kliniczne dotyczące wielolekowej terapii skojarzonej z sytagliptyną

W 24-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (100 mg, raz na dobę) dodanej do schematu leczenia glimepirydem (w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą). Dodanie sytagliptyny do glimepirydu i metforminy wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii. U pacjentów leczonych sytagliptyną zaobserwowano umiarkowany przyrost masy ciała (+1,1 kg) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo.¹⁰

W 26-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo sytagliptyny (100 mg raz na dobę) dodanej do terapii skojarzonej pioglitazonem i metforminą. Wyniki wskazują na istotną poprawę parametrów glikemii po dodaniu sytagliptyny. Zmiana masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej i częstość występowania hipoglikemii były zbliżone u pacjentów leczonych sytagliptyną i przyjmujących placebo.¹¹

W kolejnym 24-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo oceniano efektywność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do leczenia insuliną (w stabilnej dawce przez przynajmniej 10 tygodni) z metforminą (przynajmniej 1500 mg) lub bez niej. U pacjentów przyjmujących gotową mieszankę insulinową średnia dawka dobowa wynosiła 70,9 jednostek insuliny/dobę, a u pacjentów przyjmujących mieszankę insulinową nieprzygotowaną (o pośrednim lub przedłużonym czasie działania) – 44,3 jednostki insuliny/dobę. Dodanie sytagliptyny do insuliny spowodowało znaczącą poprawę parametrów glikemii. W żadnej z grup nie zaobserwowano istotnej zmiany masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym.¹²

Wyniki badań dotyczące wpływu na poziom HbA₁c

¹³

Porównanie skuteczności sytagliptyny z glipizydem

W 52-tygodniowym badaniu porównano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) lub glipizydu (pochodna sulfonylomocznika) jako leku dodatkowego u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas monoterapii metforminą. Sytagliptyna wykazała podobne działanie do glipizydu w zakresie zmniejszania wartości HbA₁c (średnia zmiana w porównaniu z wartością wyjściową -0,7% w tygodniu 52, przy wyjściowej wartości HbA₁c wynoszącej w obu grupach około 7,5%). Średnia dawka glipizydu stosowana w grupie porównawczej wynosiła 10 mg na dobę, przy czym około 40% pacjentów wymagało dawki glipizydu ≤ 5 mg/dobę przez cały czas trwania badania.¹⁴

Należy jednak zauważyć, że więcej pacjentów przerwało leczenie z powodu braku skuteczności w grupie otrzymującej sytagliptynę niż w grupie przyjmującej glipizyd. Istotną różnicą był wpływ na masę ciała – u pacjentów leczonych sytagliptyną stwierdzono istotne średnie zmniejszenie masy ciała (-1,5 kg) względem wartości wyjściowych, podczas gdy u pacjentów otrzymujących glipizyd nastąpiło istotne zwiększenie masy ciała (+1,1 kg). Stosunek proinsuliny do insuliny, będący markerem skuteczności syntezy i uwalniania insuliny, był korzystniejszy w przypadku podawania sytagliptyny i mniej korzystny w przypadku leczenia glipizydem. Bardzo ważnym aspektem bezpieczeństwa była znacząco mniejsza częstość występowania hipoglikemii w grupie otrzymującej sytagliptynę (4,9%) w porównaniu do grupy stosującej glipizyd (32,0%).¹⁵

Badanie efektu oszczędzania insuliny

W 24-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo z udziałem 660 pacjentów oceniano efekt oszczędzania insuliny oraz bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) jako uzupełnienia terapii insuliną glargine wraz z metforminą (w dawce co najmniej 1500 mg) lub bez metforminy. U pacjentów przyjmujących metforminę wyjściowa wartość HbA₁c wynosiła 8,70%, a dawka wyjściowa insuliny – 37 j.m./dobę. Pacjentów instruowano, aby zwiększali dawkę insuliny glargine na podstawie wyniku oznaczenia stężenia glukozy na czczo z próbki krwi z opuszki palca.¹⁶

W grupie pacjentów przyjmujących metforminę (73% wszystkich pacjentów) zaobserwowano, że dobowa dawka insuliny wzrosła o 19 j.m./dobę u osób leczonych sytagliptyną, a o 24 j.m./dobę u osób otrzymujących placebo. Wartość HbA₁c u pacjentów przyjmujących sytagliptynę, metforminę i insulinę zmniejszyła się o -1,35% w porównaniu do -0,90% w przypadku pacjentów przyjmujących placebo, metforminę i insulinę (różnica -0,45% [95% CI: -0,62; -0,29]). Istotna była również różnica w częstości występowania hipoglikemii: 24,9% u pacjentów leczonych sytagliptyną, metforminą i insuliną oraz 37,8% u pacjentów przyjmujących placebo, metforminę i insulinę. Różnica ta wynikała głównie z większego odsetka pacjentów w grupie placebo, u których hipoglikemia wystąpiła 3 razy lub częściej (9,1% w grupie sytagliptyny w stosunku do 19,8% w grupie placebo). Nie stwierdzono natomiast różnicy w częstości występowania ciężkiej hipoglikemii.¹⁷

Mechanizm działania metforminy

Metformina jest lekiem z grupy biguanidów o działaniu hipoglikemizującym, który zmniejsza zarówno podstawowe, jak i poposiłkowe stężenie glukozy w osoczu. Nie pobudza wydzielania insuliny, dzięki czemu nie powoduje hipoglikemii.¹⁸

Metformina wykazuje działanie hipoglikemizujące poprzez trzy główne mechanizmy:

• Zmniejszenie wytwarzania glukozy w wątrobie przez hamowanie procesów glukoneogenezy i glikogenolizy¹⁹
• Umiarkowane zwiększenie wrażliwości tkanek na insulinę w mięśniach, co prowadzi do poprawy obwodowego wychwytu glukozy i jej zużycia²⁰
• Opóźnienie wchłaniania glukozy w jelitach²¹

Na poziomie molekularnym, metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu działając na syntazę glikogenową. Zwiększa również zdolność transportową specyficznych transporterów glukozy przez błony komórkowe (GLUT-1 i GLUT-4).²²

Wpływ metforminy na metabolizm lipidów

Poza działaniem hipoglikemizującym, metformina wywiera korzystny wpływ na metabolizm lipidów. W kontrolowanych średnio- i długoterminowych badaniach klinicznych wykazano, że metformina w dawkach terapeutycznych zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL oraz triglicerydów.²³

Wyniki badania UKPDS – długoterminowe korzyści z terapii metforminą

Prospektywne, randomizowane badanie UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) dostarczyło kluczowych danych dotyczących długoterminowych korzyści intensywnej kontroli stężenia glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą typu 2. Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po nieskutecznym leczeniu samą dietą wykazała istotne zmniejszenie ryzyka w kilku kluczowych obszarach:²⁴

• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka powikłań związanych z cukrzycą: 29,8 zdarzeń/1000 pacjentolat w grupie leczonej metforminą w porównaniu z 43,3 zdarzeń/1000 pacjentolat w grupie leczonej samą dietą (p=0,0023), oraz w porównaniu z łącznymi wynikami grupy otrzymującej pochodne sulfonylomocznika i grupy otrzymującej insulinę w monoterapii (40,1 zdarzeń/1000 pacjentolat, p=0,0034)²⁵
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności związanej z cukrzycą: 7,5 zdarzeń/1000 pacjentolat w grupie leczonej metforminą wobec 12,7 zdarzeń/1000 pacjentolat w grupie stosującej samą dietę (p=0,017)²⁶
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności ogólnej: 13,5 zdarzeń/1000 pacjentolat w grupie leczonej metforminą w porównaniu z 20,6 zdarzeń/1000 pacjentolat w grupie stosującej samą dietę (p=0,011), oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grupy pacjentów leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i grupy pacjentów leczonych insuliną w monoterapii – 18,9 zdarzeń/1000 pacjentolat (p=0,021)²⁷
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: 11 zdarzeń/1000 pacjentolat w grupie leczonej metforminą wobec 18 zdarzeń/1000 pacjentolat w grupie stosującej samą dietę (p=0,01)²⁸

Badanie TECOS – bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe sytagliptyny

Badanie TECOS było randomizowanym badaniem z udziałem 14 671 pacjentów z wartością HbA₁c wynoszącą ≥ 6,5 do 8,0% i rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową. Pacjenci otrzymywali sytagliptynę (7332 osoby) w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m²) lub placebo (7339 osób) jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem zmierzającym do regionalnych docelowych wartości dla HbA₁c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Z badania wykluczono pacjentów z eGFR < 30 ml/min/1,73 m². Populacja badania obejmowała 2004 pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz 3324 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).<sup data-drug="Sademlip" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie TECOS było randomizowanym badaniem z udziałem 14 671 pacjentów w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem z wartością HbA₁c wynoszącą ≥ 6,5 do 8,0% i rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową (ang. cardiovascular, CV), którzy otrzymywali sytagliptynę (7332) w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m² ) lub placebo (7339) jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem zmierzającym do regionalnych docelowych wartości dla HbA₁c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Pacjentów, u których wartość eGFR wynosiła < 30 ml/min/1,73 m² nie włączono do badania. Populacja badania liczyła 2004 pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz 3324 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR 29

W trakcie badania całkowita średnia szacunkowa różnica wartości HbA₁c między grupą leczoną sytagliptyną i grupą otrzymującą placebo wynosiła 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27); p < 0,001. Pierwszorzędowym sercowo-naczyniowym punktem końcowym była składowa pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem lub niestabilnej dławicy piersiowej wymagającej hospitalizacji.<sup data-drug="Sademlip" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trakcie badania całkowita średnia szacunkowa (odchylenie standardowe, ang. SD) różnica wartości HbA₁c pomiędzy grupą leczoną sytagliptyną i grupą otrzymującą placebo wynosiła 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27); p 30

Do drugorzędowych sercowo-naczyniowych punktów końcowych włączono pierwsze wystąpienie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem lub udaru mózgu niezakończonego zgonem; pierwsze wystąpienie poszczególnych składowych pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego; zgon z jakiejkolwiek przyczyny oraz zastoinową niewydolność serca wymagającą hospitalizacji.³¹

Wyniki badania wykazały, że po okresie obserwacji (mediana wynosiła 3 lata), sytagliptyna podawana jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem nie powodowała zwiększenia ryzyka poważnych sercowo-naczyniowych działań niepożądanych lub ryzyka niewydolności serca wymagającej hospitalizacji w porównaniu z zazwyczaj stosowanym leczeniem bez sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2.³²

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego skojarzenie sytagliptyny z metforminą we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2.³³

Przeprowadzono dwa badania trwające ponad 54 tygodnie, oceniające bezpieczeństwo stosowania i skuteczność sytagliptyny w leczeniu uzupełniającym u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2 i niedostateczną kontrolą glikemii pomimo leczenia metforminą podawaną w skojarzeniu z insuliną lub bez insuliny. Porównywano dodanie sytagliptyny (podawanej w schemacie sytagliptyna + metformina lub sytagliptyna + metformina o przedłużonym uwalnianiu – XR) z dodaniem placebo do metforminy lub metforminy XR.³⁴

Chociaż w łącznej analizie danych z tych dwóch badań po 20 tygodniach wykazano skuteczniejsze obniżenie wartości HbA₁c w przypadku stosowania schematów sytagliptyna + metformina lub sytagliptyna + metformina XR niż w przypadku stosowania samej metforminy, wyniki poszczególnych badań były niespójne. Co więcej, po upływie 54 tygodni nie stwierdzono większej skuteczności schematów sytagliptyna + metformina lub sytagliptyna + metformina XR w porównaniu z samą metforminą. Z tego powodu produktu Sademlip nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat ze względu na niewystarczającą skuteczność.³⁵