Właściwości farmakokinetyczne propafenonu chlorowodorku

Propafenon chlorowodorek (Rytmonorm, 3,5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań) charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który ma istotne znaczenie dla praktyki klinicznej. Substancja występuje w postaci racemicznej mieszaniny S-propafenonu i R-propafenonu. ¹

Wchłanianie i dystrybucja propafenonu

Po podaniu doustnym maksymalne stężenie propafenonu chlorowodorku w osoczu osiągane jest po 2-3 godzinach. Preparat podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu (efekt pierwszego przejścia z udziałem izoenzymu CYP2D6) i osiąga stężenie wysycenia. Biodostępność leku zależy zarówno od wielkości dawki, jak i postaci farmaceutycznej. Podczas badań z pojedynczą dawką zaobserwowano, że pokarm zwiększał maksymalne stężenie w osoczu oraz biodostępność preparatu, natomiast przy wielokrotnym dawkowaniu u zdrowych pacjentów pokarm nie wpływał istotnie na biodostępność. ²

Propafenon podlega szybkiej dystrybucji w organizmie. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi od 1,9 do 3,0 l/kg. Ważną cechą farmakokinetyczną jest zależne od stężenia wiązanie z białkami osocza – stopień wiązania zmniejsza się z 97,3% przy stężeniu 0,25 µg/ml do 81,3% przy stężeniu 100 µg/ml. ³

Metabolizm i eliminacja

Propafenonu chlorowodorek podlega genetycznie uwarunkowanemu, dwojakiemu typowi metabolizmu. Istotnym aspektem farmakokinetyki jest podział pacjentów na dwie główne grupy metaboliczne: ⁴

• Pacjenci szybko metabolizujący – stanowią ponad 90% populacji; u tych osób lek jest szybko i intensywnie metabolizowany, a okres półtrwania wynosi od 2 do 10 godzin. Propafenon jest przekształcany do dwóch aktywnych metabolitów: 5-hydroksypropafenonu (przy udziale izoenzymu CYP2D6) oraz N-depropylopropafenonu (norpropafenonu), powstającego przy zaangażowaniu zarówno CYP3A4, jak i CYP1A2. ⁵
• Pacjenci wolno metabolizujący – stanowią mniej niż 10% populacji; u tych osób metabolizm propafenonu chlorowodorku przebiega wolniej, ponieważ nie powstaje metabolit 5-hydroksy lub tworzy się on w minimalnej ilości. Okres półtrwania w fazie eliminacji jest wydłużony i wynosi od 10 do 32 godzin. ⁶

Klirens propafenonu wynosi od 0,67 do 0,81 l/h/kg. ⁷

Liniowość/nieliniowość kinetyki leku

Obserwuje się różnice w charakterystyce kinetycznej propafenonu w zależności od metabolicznego fenotypu pacjenta:

• U pacjentów szybko metabolizujących kinetyka leku ma charakter nieliniowy w wyniku wysycenia reakcji hydroksylacji z udziałem izoenzymu CYP2D6. ⁸
• U pacjentów wolno metabolizujących kinetyka propafenonu chlorowodorku ma charakter liniowy. ⁹

Istotne jest, że przy podawaniu leku przez 3-4 dni stężenie propafenonu osiąga stan stacjonarny, co sprawia, że zalecany schemat dawkowania jest taki sam dla wszystkich pacjentów, niezależnie od ich statusu metabolicznego. ¹⁰

Zmienność wewnątrz- i międzyosobnicza

Właściwości farmakokinetyczne propafenonu chlorowodorku wykazują znaczną zmienność międzyosobniczą, co jest głównie związane z efektem pierwszego przejścia oraz nieliniową kinetyką leku u pacjentów szybko metabolizujących. Z uwagi na duże różnice w stężeniach propafenonu we krwi konieczne jest dokładne, indywidualne dostosowanie dawki, ze szczególnym uwzględnieniem klinicznych objawów toksyczności oraz zmian w zapisie EKG świadczących o toksycznym działaniu leku. ¹¹

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek ekspozycja na propafenon wykazuje dużą zmienność, jednak nie stwierdzono istotnych różnic w porównaniu do zdrowych, młodych pacjentów. Narażenie na metabolit 5-hydroksypropafenon pozostaje podobne, natomiast ekspozycja na glukuronidy propafenonu jest dwukrotnie większa u pacjentów geriatrycznych. ¹²

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek ekspozycja na propafenon i jego metabolit 5-hydroksypropafenon jest porównywalna do ekspozycji u zdrowych osób z grupy kontrolnej. Zaobserwowano natomiast kumulację metabolitów glukuronidowych, co oznacza, że propafenonu chlorowodorek należy podawać z zachowaniem ostrożności u pacjentów z niewydolnością nerek. ¹³

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby propafenon wykazuje większą biodostępność oraz wydłużony okres półtrwania, co wymaga odpowiedniego dostosowania dawki u pacjentów z chorobami wątroby. ¹⁴

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka propafenonu u dzieci charakteryzuje się następującymi cechami:

• Klirens propafenonu (pozorny) u niemowląt i dzieci od 3. dnia życia do 7,5 lat wykazuje dużą zmienność i waha się od 0,13 do 2,98 l/h/kg po podaniu dożylnym i doustnym, bez wyraźnej korelacji z wiekiem. ¹⁵
• Stężenie propafenonu w stanie stacjonarnym (po znormalizowaniu dawki) podawanego doustnie u 47 dzieci w wieku od 1. dnia życia do 10,3 lat (mediana 2,2 miesiące) było o 45% wyższe u dzieci powyżej 1. roku życia w porównaniu do dzieci poniżej 1. roku życia. ¹⁶

Ze względu na dużą zmienność międzyosobniczą, monitorowanie zapisu EKG wydaje się bardziej właściwe w dostosowywaniu dawki niż monitorowanie stężenia propafenonu w osoczu. ¹⁷