Właściwości farmakokinetyczne
Runaplax 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Wchłanianie

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cₘₐₓ) w ciągu 2 do 4 godzin od przyjęcia tabletki. Wchłanianie po podaniu doustnym jest niemal całkowite, a biodostępność tabletek 10 mg jest wysoka, wynosząc 80-100%, niezależnie od przyjmowania leku na czczo czy z pokarmem. Przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 10 mg z jedzeniem nie wpływa na wartość AUC ani Cₘₐₓ, co umożliwia przyjmowanie leku niezależnie od posiłków.¹

Farmakokinetyka rywaroksabanu w dawkach do około 15 mg raz na dobę wykazuje charakter prawie liniowy. Przy większych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem, skutkujące zmniejszoną biodostępnością i współczynnikiem wchłaniania w miarę zwiększania dawki. Zjawisko to jest wyraźniej widoczne w przypadku podania leku na czczo niż po posiłku. Zmienność farmakokinetyczna rywaroksabanu jest umiarkowana, z indywidualną zmiennością (CV%) wynoszącą od 30% do 40%, przy czym w dniu zabiegu chirurgicznego i dniu następnym zmienność ekspozycji jest znacznie wyższa (70%).²

Istotnym aspektem wpływającym na wchłanianie rywaroksabanu jest miejsce jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. Stwierdzono, że uwalnianie leku w proksymalnym odcinku jelita cienkiego powoduje redukcję wartości AUC i Cₘₐₓ odpowiednio o 29% i 56% w porównaniu z podaniem tabletki. Ekspozycja ulega dalszemu zmniejszeniu, gdy rywaroksaban uwalniany jest w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, gdyż może to skutkować zmniejszonym wchłanianiem i ekspozycją na substancję czynną.³

Badania wykazały, że dostępność biologiczna rywaroksabanu podawanego w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej z przecierem jabłkowym lub w formie wodnej zawiesiny podawanej przez zgłębnik żołądkowy jest porównywalna do biodostępności leku w niezmienionej tabletce. Biorąc pod uwagę proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki te prawdopodobnie mają zastosowanie również dla mniejszych dawek leku.⁴

Dystrybucja

Rywaroksaban wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza, wynoszący około 92-95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji substancji czynnej jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.⁵

Metabolizm i eliminacja

Rywaroksaban podlega złożonej biotransformacji i eliminacji. Około 2/3 podanej dawki przechodzi przemiany metaboliczne, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 podanej dawki jest wydalana przez nerki w postaci niezmienionego związku, głównie w procesie aktywnego wydzielania nerkowego.⁶

Proces metabolizmu rywaroksabanu odbywa się przy udziale enzymów CYP3A4, CYP2J2 oraz w mechanizmach niezależnych od cytochromu P450. Główne miejsca biotransformacji obejmują rozkład oksydacyjny części morfolinonowej oraz hydrolizę wiązań amidowych. Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. breast cancer resistance protein).⁷

W ludzkim osoczu dominującym związkiem jest rywaroksaban w niezmienionej postaci. Nie stwierdzono obecności ani głównego, ani aktywnych krążących metabolitów. Rywaroksaban charakteryzuje się małym klirensem ogólnoustrojowym wynoszącym około 10 l/h. Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny.⁸

W przypadku podania doustnego, eliminacja rywaroksabanu z osocza jest ograniczana szybkością wchłaniania. Końcowy okres półtrwania leku wynosi od 5 do 9 godzin u młodych osób i ulega wydłużeniu do 11-13 godzin u pacjentów w podeszłym wieku.⁹

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban w dawce 10 mg raz na dobę w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, średnia geometryczna stężenia (przy 90% przedziale predykcji) po upływie 2-4 godzin od podania (odpowiadające w przybliżeniu maksymalnemu stężeniu) wynosiła 101 μg/l (7-273 μg/l). Po około 24 godzinach (odpowiadających w przybliżeniu minimalnemu stężeniu w przedziale dawkowania) średnie stężenie wynosiło 14 μg/l (4-51 μg/l).¹⁰

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne między stężeniem rywaroksabanu w osoczu a kilkoma punktami końcowymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest) oceniano w szerokim zakresie dawek (5-30 mg dwa razy na dobę). Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisywał model Eₘₐₓ. Dla PT zazwyczaj lepszy był model odcięcia liniowego.¹¹

W zależności od odczynnika użytego do oznaczenia PT, obserwowano znaczące różnice w nachyleniu krzywej. Po zastosowaniu odczynnika Neoplastin, wyjściowa wartość PT wynosiła 13 sekund, a nachylenie krzywej około 3-4 s/(100 μg/l). Wyniki analiz PK/PD z badań II oraz III fazy były zgodne z wynikami uzyskanymi u zdrowych osób.¹²

Należy podkreślić, że na wyjściową aktywność czynnika Xa i PT u pacjentów miał wpływ zabieg chirurgiczny, powodując różnice w nachyleniu krzywej zależności stężenia od PT między dniem po zabiegu a stanem stacjonarnym.¹³

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Płeć

Nie wykazano istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki i farmakodynamiki rywaroksabanu między pacjentami płci męskiej i żeńskiej, co oznacza, że profil leku pozostaje porównywalny niezależnie od płci pacjenta.¹⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się zwiększone stężenie rywaroksabanu w osoczu w porównaniu do osób młodszych, co przejawia się średnimi wartościami AUC około 1,5-krotnie większymi. Zjawisko to jest związane głównie ze zmniejszonym (pozornym) całkowitym i nerkowym klirensem leku u osób starszych. Pomimo tych różnic, dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów w podeszłym wieku.¹⁵

Masa ciała

Ekstremalne wartości masy ciała (poniżej 50 kg lub powyżej 120 kg) mają jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25% zmiana), co nie wymaga dostosowania dawkowania.<sup data-drug="Runaplax" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Skrajne masy ciała (120 kg) wpływały tylko w niewielkim stopniu na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Dostosowanie dawki nie jest konieczne.”>16

Różnice między grupami etnicznymi

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce i farmakodynamice rywaroksabanu między pacjentami różnych grup etnicznych: rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej czy chińskiej, co wskazuje na uniwersalność profilu farmakokinetycznego leku niezależnie od pochodzenia etnicznego.¹⁷

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby i łagodnymi zaburzeniami jej czynności (stopień A wg klasyfikacji Childa-Pugha) odnotowano jedynie niewielkie zmiany właściwości farmakokinetycznych rywaroksabanu. Średnie zwiększenie AUC wynosiło 1,2-krotność w porównaniu z grupą kontrolną zdrowych osób.¹⁸

Natomiast u pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanymi zaburzeniami jej czynności (stopień B wg Childa-Pugha) obserwowano znacznie większe zmiany – wartość AUC była 2,3-krotnie większa w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Dodatkowo, wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była zwiększona 2,6-krotnie. U tych pacjentów, podobnie jak u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, wydalanie rywaroksabanu przez nerki było zmniejszone.¹⁹

Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pod względem farmakodynamicznym, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano 2,6-krotnie silniejsze zahamowanie aktywności czynnika Xa w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Wartość PT była wydłużona 2,1-krotnie. Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wykazywali większą wrażliwość na działanie rywaroksabanu, co przejawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD między stężeniem a PT.²⁰

Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby związaną z koagulopatią i ryzykiem istotnego klinicznie krwawienia, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C według klasyfikacji Childa-Pugha.²¹

Zaburzenia czynności nerek

Stopień ekspozycji na rywaroksaban wykazuje korelację z nasileniem zaburzeń czynności nerek, ocenianym na podstawie klirensu kreatyniny. U pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny 50-80 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) oraz ciężkimi (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniami czynności nerek, stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) były zwiększone odpowiednio 1,4-, 1,5- i 1,6-krotnie.²²

Odpowiadające zwiększeniu stężenia nasilenie działania farmakodynamicznego było silniej wyrażone. U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek całkowite zahamowanie aktywności czynnika Xa było odpowiednio 1,5-, 1,9- i 2-krotnie silniejsze w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Podobnie, wartość PT ulegała wydłużeniu odpowiednio 1,3-, 2,2- i 2,4-krotnie.²³

Nie ma danych dotyczących pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 15 ml/min. Ze względu na znaczne wiązanie rywaroksabanu z białkami osocza, usunięcie leku metodą dializy nie jest spodziewane. Stosowanie rywaroksabanu nie jest zalecane u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min, natomiast u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min wymaga zachowania szczególnej ostrożności.<sup data-drug="Runaplax" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Brak danych od pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min. Ze względu na znaczne wiązanie z białkami osocza, usuwanie rywaroksabanu metodą dializy nie jest spodziewane. U pacjentów z klirensem kreatyniny 24

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność rywaroksabanu u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia nie zostały ustalone w zakresie wskazania profilaktyki pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ).²⁵