Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu obejmują szereg procesów biologicznych zachodzących po podaniu leku, w tym wchłanianie, dystrybucję, metabolizm i eliminację. Profil farmakokinetyczny został dobrze przebadany zarówno u dorosłych, jak i w populacji pediatrycznej.¹

Wchłanianie

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) w czasie 2-4 godzin po przyjęciu tabletki. Wchłanianie po podaniu doustnym jest niemal całkowite, a biodostępność jest wysoka (80-100%) dla dawek 2,5 mg i 10 mg, niezależnie od tego, czy lek jest przyjmowany na czczo czy z posiłkiem.²

W przypadku dawki 20 mg biodostępność po podaniu doustnym wynosi 66% przy przyjmowaniu na czczo. Przyjmowanie tej dawki z posiłkiem powoduje zwiększenie średniego AUC o 39% w porównaniu do przyjmowania na czczo, co wskazuje na poprawę wchłaniania i wysoką biodostępność po podaniu doustnym. Dawki 15 mg i 20 mg powinny być przyjmowane z posiłkiem, aby zapewnić optymalne wchłanianie.³

Farmakokinetyka rywaroksabanu jest niemal liniowa w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę w stanie na czczo. Dla dawek 10 mg, 15 mg i 20 mg przyjmowanych po posiłku wykazano proporcjonalność do dawki. Przy wyższych dawkach obserwuje się ograniczenie wchłaniania, ze zmniejszoną biodostępnością i współczynnikiem wchłaniania przy wzrastającej dawce.⁴

Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu jest umiarkowana, ze zmiennością osobniczą (CV%) wynoszącą od 30% do 40%.⁵

Wchłanianie rywaroksabanu jest zależne od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. Obserwowano 29% i 56% zmniejszenie AUC i Cmax w porównaniu z tabletką, gdy granulat rywaroksabanu uwalniany był w proksymalnym odcinku jelita cienkiego. Ekspozycja ulega dalszemu zmniejszeniu, gdy lek uwalniany jest w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu należy unikać podawania leku dystalnie od żołądka, gdyż może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i związanej z tym mniejszej ekspozycji na rywaroksaban.⁶

Biodostępność (AUC i Cmax) jest porównywalna dla 20 mg rywaroksabanu podawanego doustnie w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej z przecierem jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny podawanej przez zgłębnik żołądkowy (z przyjętym następnie posiłkiem płynnym) w porównaniu z całą tabletką. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki te można prawdopodobnie zastosować dla mniejszych dawek.⁷

Wchłanianie u dzieci i młodzieży

W populacji pediatrycznej rywaroksaban podawany jest w postaci tabletki lub zawiesiny doustnej w czasie lub niedługo po karmieniu lub spożyciu posiłku oraz z typową porcją płynu, aby zapewnić niezawodne przyjęcie dawki. Podobnie jak u dorosłych, lek jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym, niezależnie od postaci (tabletka czy granulat do sporządzania zawiesiny doustnej). Nie zaobserwowano istotnych różnic w szybkości i stopniu wchłaniania między różnymi postaciami farmaceutycznymi.⁸

Należy zauważyć, że dla zwiększanych dawek (w mg/kg masy ciała) stwierdzono zmniejszenie względnej biodostępności, co sugeruje ograniczenia wchłaniania dla większych dawek, nawet przy przyjmowaniu razem z posiłkiem. Tabletki rywaroksabanu 15 mg należy przyjmować podczas karmienia lub z posiłkiem, aby zapewnić optymalne wchłanianie.⁹

Dystrybucja

Rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza u dorosłych – około 92-95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.¹⁰

W populacji pediatrycznej nie są dostępne specyficzne dane dotyczące wiązania rywaroksabanu z białkami osocza. Brak również danych farmakokinetycznych po podaniu dożylnym dzieciom. Objętość dystrybucji (Vss) szacowana poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (0-18 lat) po podaniu doustnym jest zależna od masy ciała i może być opisana funkcją allometryczną, ze średnią wartością 113 l dla osoby o masie ciała 82,8 kg.<sup data-drug="Rivaroxaban Reddy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie są dostępne specyficzne dla dzieci dane dotyczące wiązania rywaroksabanu z białkami osocza. Nie są dostępne dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym rywaroksabanu dzieciom. Vss szacowane poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (zakres wieku od 0 do 11

Metabolizm i eliminacja

U dorosłych około 2/3 podanej dawki rywaroksabanu podlega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 podanej dawki (w postaci niezmienionego związku) jest wydalana przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe.¹²

Rywaroksaban jest metabolizowany przez enzymy CYP3A4, CYP2J2 oraz w przemianach niezależnych od cytochromu P450. Główne mechanizmy biotransformacji to:¹³

• oksydacyjny rozkład części morfolinonowej
• hydroliza wiązań amidowych

Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. breast cancer resistance protein).¹⁴

Rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem obecnym w osoczu ludzkim; nie występuje ani główny, ani aktywny krążący metabolit. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 L/h, co pozwala uznać rywaroksaban za substancję o małym klirensie.¹⁵

Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po doustnym podaniu eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 5 do 9 godzin u młodych osób oraz od 11 do 13 godzin u osób w podeszłym wieku.¹⁶

Metabolizm i eliminacja u dzieci

Specyficzne dane dotyczące metabolizmu rywaroksabanu u dzieci nie są dostępne. Klirens (CL) szacowany poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (0-18 lat) po podaniu doustnym jest zależny od masy ciała i może być opisany funkcją allometryczną, ze średnią wartością 8 L/h dla osoby o masie ciała 82,8 kg.<sup data-drug="Rivaroxaban Reddy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Specyficzne dla dzieci dane dotyczące metabolizmu nie są dostępne. Dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym rywaroksabanu dzieciom nie są dostępne. Klirens (CL) szacowany poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (zakres wieku od 0 do 17

Wartości średniej geometrycznej dla okresów półtrwania w fazie dyspozycji (t1/2) szacowane poprzez modelowanie populacyjne PK zmniejszają się wraz z młodszym wiekiem i wynoszą:¹⁸

• 4,2 h u młodzieży
• około 3 h u dzieci w wieku 2-12 lat
• 1,9 h u dzieci w wieku 0,5-2 lat
• 1,6 h u dzieci w wieku poniżej 0,5 roku

Szczególne populacje

Płeć

U dorosłych nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu między pacjentami płci męskiej i żeńskiej. Podobnie analiza eksploracyjna nie wykazała istotnych różnic w ekspozycji na rywaroksaban między dziećmi płci męskiej a żeńskiej.¹⁹

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stwierdza się większe stężenia rywaroksabanu w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) są około 1,5-krotnie większe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Nie jest konieczna modyfikacja dawkowania w tej grupie wiekowej.²⁰

Różnice w masie ciała

U dorosłych pacjentów ze skrajnymi wartościami masy ciała (120 kg) stwierdza się jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie jest wymagana modyfikacja dawkowania.<sup data-drug="Rivaroxaban Reddy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U dorosłych dla skrajnych wartości masy ciała (120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.”>21

W przypadku populacji pediatrycznej dawki rywaroksabanu są dostosowywane do masy ciała. Analiza eksploracyjna nie wykazała istotnego wpływu niedoboru wagi lub otyłości na ekspozycję na rywaroksaban u dzieci.²²

Różnice między grupami etnicznymi

U dorosłych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetycznych i farmakodynamicznych właściwościach rywaroksabanu pomiędzy pacjentami różnych ras: kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej czy chińskiej.²³

Analiza eksploracyjna przeprowadzona w populacji pediatrycznej nie wykazała istotnych różnic w ekspozycji na rywaroksaban między dziećmi pochodzenia japońskiego, chińskiego lub azjatyckiego spoza Japonii i Chin w porównaniu do ogólnej populacji pediatrycznej.²⁴

Zaburzenie czynności wątroby

U dorosłych pacjentów z marskością wątroby przebiegającą z łagodnym zaburzeniem jej czynności (stopień A wg klasyfikacji Child-Pugh) stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC), które były porównywalne do wyników w odpowiadającej im zdrowej grupie kontrolnej.²⁵

U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) stwierdzono znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa. U tych pacjentów, podobnie jak u osób z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, obserwowano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki.²⁶

Zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby w porównaniu do zdrowych ochotników. Czas protrombinowy (PT) był 2,1-krotnie bardziej wydłużony. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby wykazywali większą wrażliwość na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD (farmakokinetyczno/farmakodynamicznej) pomiędzy stężeniem i PT.²⁷

Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby związaną z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C według klasyfikacji Child-Pugh.²⁸

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania leku u dzieci z zaburzeniami czynności wątroby.²⁹

Zaburzenie czynności nerek

U dorosłych pacjentów obserwowano korelację między stopniem zaburzenia czynności nerek a zwiększeniem ekspozycji na rywaroksaban, co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) były zwiększone w następujący sposób:³⁰

• 1,4-krotnie u pacjentów z łagodnym zaburzeniem (klirens kreatyniny 50-80 mL/min)
• 1,5-krotnie u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem (klirens kreatyniny 30-49 mL/min)
• 1,6-krotnie u pacjentów z ciężkim zaburzeniem (klirens kreatyniny 15-29 mL/min)

Odpowiednio do wzrostu stężeń, obserwowano silniejsze działanie farmakodynamiczne. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ogólne zahamowanie aktywności czynnika Xa było silniejsze w porównaniu do zdrowych ochotników:³¹

• 1,5-krotnie u pacjentów z łagodnym zaburzeniem
• 1,9-krotnie u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem
• 2-krotnie u pacjentów z ciężkim zaburzeniem

Podobnie, czas protrombinowy (PT) był wydłużony w porównaniu do zdrowych ochotników:³²

• 1,3-krotnie u pacjentów z łagodnym zaburzeniem
• 2,2-krotnie u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem
• 2,4-krotnie u pacjentów z ciężkim zaburzeniem

Ze względu na wysoki stopień wiązania rywaroksabanu z białkami osocza nie należy oczekiwać, że lek będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min. Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min.<sup data-drug="Rivaroxaban Reddy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny 33

Dane kliniczne dotyczące stosowania rywaroksabanu u dzieci w wieku 1 roku lub starszych z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego <50 mL/min/1,73 m²) nie są dostępne.<sup data-drug="Rivaroxaban Reddy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dane kliniczne dotyczące dzieci w wieku 1 roku lub starszych, z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego 34

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U dorosłych pacjentów przyjmujących rywaroksaban w dawce 20 mg raz na dobę w leczeniu ostrej zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) wynosi:³⁵

• 215 μg/L (22-535) w 2-4 h po podaniu (stężenie maksymalne)
• 32 μg/L (6-239) około 24 h po podaniu (stężenie minimalne pod koniec przedziału dawkowania)

W populacji pediatrycznej z ostrą żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ), otrzymującej rywaroksaban w dawce dostosowanej do masy ciała, stężenia w osoczu są podsumowane w poniższej tabeli.³⁶

q.d. = raz na dobę, b.i.d. = dwa razy na dobę, t.i.d. = trzy razy na dobę, n.o. = nie obliczono. Wartości poniżej dolnej granicy oznaczalności (LLOQ = 0,5 μg/L) zastąpiono 1/2 LLOQ do obliczeń statystycznych.³⁷

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD) między stężeniem rywaroksabanu w osoczu a kilkoma farmakodynamicznymi punktami końcowymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest) oceniano w szerokim zakresie dawek (5-30 mg dwa razy na dobę).³⁸

Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisuje model Emax (model maksymalnego efektu). Dla czasu protrombinowego (PT) lepszy jest zwykle model odcięcia liniowego. W zależności od zastosowanego odczynnika do określenia PT, uzyskiwano różne nachylenia krzywej. Przy użyciu odczynnika Neoplastin, początkowy PT wynosił 13 s, a nachylenie krzywej około 3 do 4 s/(100 μg/L).³⁹

Wyniki analiz PK/PD z badań II i III fazy były zgodne z wynikami uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników.⁴⁰

Populacja pediatryczna

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności rywaroksabanu u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat we wskazaniu profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową.⁴¹