Właściwości farmakokinetyczne
Rivanoptim 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Przedstawione poniżej informacje farmakokinetyczne dotyczą stosowania rywaroksabanu, substancji czynnej produktu leczniczego Rivanoptim, w dawce 15 mg w postaci tabletek powlekanych. Dane farmakokinetyczne obejmują informacje dotyczące zarówno dorosłych, jak i populacji pediatrycznej.¹

Wchłanianie

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w czasie od 2 do 4 godzin po przyjęciu tabletki. Proces wchłaniania po podaniu doustnym jest niemal kompletny, a biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka (80-100%) dla dawek 2,5 mg i 10 mg, niezależnie od przyjmowania na czczo lub z posiłkiem.²

W przypadku tabletki 20 mg przyjmowanej na czczo, biodostępność po podaniu doustnym wynosi 66%, co wynika ze zmniejszonego stopnia wchłaniania. Przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 20 mg z posiłkiem zwiększa średnie AUC o 39% w porównaniu do przyjmowania na czczo, co wskazuje na prawie całkowite wchłanianie i wysoką biodostępność po podaniu doustnym w tych warunkach. Z tego powodu rywaroksaban w dawce 15 mg i 20 mg należy przyjmować podczas posiłku.³

Farmakokinetyka rywaroksabanu wykazuje charakter niemal liniowy w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę podawanych na czczo. Natomiast tabletki 10 mg, 15 mg i 20 mg przyjmowane po posiłku wykazują proporcjonalność do dawki. Przy większych dawkach obserwuje się zjawisko ograniczenia wchłaniania, co skutkuje zmniejszoną biodostępnością i zmniejszonym współczynnikiem wchłaniania wraz ze wzrostem dawki.⁴

Zmienność farmakokinetyczna rywaroksabanu jest umiarkowana, ze zmiennością osobniczą (CV%) wynoszącą od 30% do 40%.⁵

Istotnym czynnikiem wpływającym na wchłanianie rywaroksabanu jest miejsce jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. Zaobserwowano 29% i 56% zmniejszenie AUC i Cmax w porównaniu z tabletką, gdy granulat rywaroksabanu był uwalniany w proksymalnym odcinku jelita cienkiego. Ekspozycja ulega dalszemu zmniejszeniu, gdy rywaroksaban jest uwalniany w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, ponieważ może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i związanej z tym zmniejszonej ekspozycji na lek.⁶

Biodostępność (AUC i Cmax) 20 mg rywaroksabanu podawanego doustnie w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej w przecierze jabłkowym lub zawiesinie wodnej podawanej przez zgłębnik żołądkowy z następującym płynnym posiłkiem była porównywalna z tą po podaniu całej tabletki. Mając na uwadze przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki te można prawdopodobnie ekstrapolować na mniejsze dawki leku.⁷

Wchłanianie u dzieci i młodzieży

W populacji pediatrycznej rywaroksaban podawany był w formie tabletki lub zawiesiny doustnej podczas posiłku lub krótko po nim, z odpowiednią ilością płynu, aby zapewnić niezawodne przyjęcie dawki. Podobnie jak u dorosłych, rywaroksaban jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym w postaci tabletki lub granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej. Nie zaobserwowano różnic w szybkości ani stopniu wchłaniania między formą tabletki a granulatem do sporządzania zawiesiny doustnej.⁸

U dzieci nie są dostępne dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym, co uniemożliwia określenie bezwzględnej biodostępności rywaroksabanu w tej grupie wiekowej. Dla zwiększanych dawek (w mg/kg masy ciała) zaobserwowano zmniejszenie względnej biodostępności, co sugeruje ograniczenia wchłaniania przy większych dawkach, nawet gdy lek przyjmowany jest z posiłkiem.⁹

Tabletkę rywaroksabanu 15 mg należy przyjmować podczas karmienia lub z posiłkiem, co zapewnia odpowiednią biodostępność.¹⁰

Dystrybucja

U dorosłych rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – od 92% do 95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.¹¹

W przypadku dzieci i młodzieży brak jest specyficznych danych dotyczących wiązania rywaroksabanu z białkami osocza oraz danych farmakokinetycznych po podaniu dożylnym. Objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) oszacowana na podstawie modelowania populacyjnego PK u dzieci (w wieku od 0 do <18 lat) po podaniu doustnym rywaroksabanu jest zależna od masy ciała i może być opisana funkcją allometryczną, ze średnią wartością 113 L dla osoby o masie ciała 82,8 kg.¹²

Metabolizm i eliminacja

U dorosłych około 2/3 podanej dawki rywaroksabanu podlega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 dawki w postaci niezmienionego związku jest wydalana przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe.¹³

Rywaroksaban jest metabolizowany przez enzymy CYP3A4, CYP2J2 oraz w niezależnych od CYP przemianach. Główne szlaki biotransformacji obejmują oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydrolizę wiązań amidowych. Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. Breast cancer resistance protein).¹⁴

Rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu; nie występuje ani główny, ani aktywny krążący metabolit. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 L/h, co pozwala sklasyfikować rywaroksaban jako substancję o małym klirensie. Po dożylnym podaniu dawki 1 mg, okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po podaniu doustnym eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 5 do 9 godzin u młodych osób oraz od 11 do 13 godzin u osób w podeszłym wieku.¹⁵

Metabolizm i eliminacja u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące metabolizmu rywaroksabanu specyficzne dla populacji pediatrycznej nie są dostępne. Brak również danych farmakokinetycznych po podaniu dożylnym rywaroksabanu dzieciom. Klirens (CL) oszacowany poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (w wieku od 0 do <18 lat) po podaniu doustnym rywaroksabanu jest zależny od masy ciała i może być opisany funkcją allometryczną, ze średnią wartością 8 L/h dla osoby o masie ciała 82,8 kg.¹⁶

Wartości średniej geometrycznej dla okresów półtrwania w fazie dyspozycji (t₁/₂) oszacowane poprzez modelowanie populacyjne PK zmniejszają się wraz z młodszym wiekiem i wynoszą od 4,2 h u młodzieży do około 3 h u dzieci w wieku 2-12 lat, dalej zmniejszając się do 1,9 h i 1,6 h odpowiednio u dzieci w wieku od 0,5 roku do poniżej 2 lat oraz poniżej 0,5 roku.¹⁷

Szczególne populacje

Płeć

U dorosłych nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pomiędzy osobami płci męskiej i żeńskiej. Analiza eksploracyjna również nie wykazała istotnych różnic w ekspozycji na rywaroksaban między dziećmi płci męskiej a żeńskiej.¹⁸

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono większe stężenia leku w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) były około 1,5-krotnie większe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Nie ma jednak potrzeby modyfikacji dawkowania ze względu na wiek.¹⁹

Różnice w masie ciała

U dorosłych dla skrajnych wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%), co nie wymaga modyfikacji dawkowania. U dzieci dawki rywaroksabanu są ustalane na podstawie masy ciała. Analiza eksploracyjna nie wykazała istotnego wpływu niedoboru masy ciała lub otyłości na ekspozycję na rywaroksaban u dzieci.²⁰

Różnice między grupami etnicznymi

U dorosłych nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic w zakresie farmakokinetyki i farmakodynamiki rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej. Również analiza eksploracyjna nie wykazała istotnych różnic między grupami etnicznymi w ekspozycji na rywaroksaban u dzieci pochodzenia japońskiego, chińskiego lub azjatyckiego poza Japonią i Chinami w porównaniu z odpowiednią ogólną populacją dzieci i młodzieży.²¹

Zaburzenie czynności wątroby

U dorosłych pacjentów z marskością wątroby, przebiegającą z łagodnym zaburzeniem jej czynności (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh), stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC), które były porównywalne do wyników w odpowiadającej im zdrowej grupie kontrolnej.²²

U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, obserwowano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki.²³

Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. W porównaniu do zdrowych ochotników, zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby; podobnie PT był 2,1-krotnie bardziej wydłużony. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby byli bardziej podatni na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD (farmakokinetyczno/farmakodynamicznej) pomiędzy stężeniem i PT.²⁴

Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh.²⁵

Nie ma danych klinicznych dotyczących dzieci z zaburzeniami czynności wątroby.²⁶

Zaburzenie czynności nerek

U dorosłych pacjentów stwierdzono korelację między stopniem zaburzenia czynności nerek a zwiększeniem ekspozycji na rywaroksaban, ocenianym na podstawie klirensu kreatyniny. U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 mL/min), umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 mL/min) oraz ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 mL/min) zaburzeniem czynności nerek, stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) były zwiększone odpowiednio 1,4-, 1,5- oraz 1,6-krotnie.²⁷

Równocześnie z nasileniem zaburzenia czynności nerek obserwowano silniejsze działanie farmakodynamiczne. U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym oraz ciężkim zaburzeniem czynności nerek, ogólne zahamowanie aktywności czynnika Xa było odpowiednio 1,5-, 1,9- i 2-krotnie silniejsze w porównaniu do zdrowych ochotników. Podobnie PT był odpowiednio 1,3-, 2,2- i 2,4-krotnie bardziej wydłużony.²⁸

Brak jest danych od pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 15 mL/min. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza, nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 15 mL/min. Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min.²⁹

Dane kliniczne dotyczące dzieci w wieku 1 roku lub starszych, z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego <50 mL/min/1,73 m²) nie są dostępne.³⁰

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban w dawce 20 mg raz na dobę w leczeniu ostrej zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) w 2 do 4 godzin oraz około 24 godziny po podaniu (w przybliżeniu stanowiące maksymalne i minimalne stężenia w przedziale dawki) wynosiła odpowiednio 215 (22 – 535) i 32 (6 – 239) µg/L.³¹

U dzieci i młodzieży z ostrą żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ), otrzymujących rywaroksaban w dawce dostosowanej do masy ciała, prowadzącej do ekspozycji podobnej do tej u dorosłych z ZŻG otrzymujących dawkę 20 mg raz na dobę, średnie geometryczne stężenia (90% przedział) w odstępach pobierania próbek, w przybliżeniu przedstawiające maksymalne i minimalne stężenia w czasie odstępu między dawkami, zostały opisane w tabeli 13 charakterystyki produktu leczniczego.³²