Właściwości farmakodynamiczne rywaroksabanu

Rywaroksaban, jako substancja czynna leku Rivanoptim, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako bezpośrednie inhibitory czynnika Xa (kod ATC: B01AF01). Ten nowoczesny lek przeciwzakrzepowy charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania oraz szczególnymi właściwościami farmakodynamicznymi, które determinują jego zastosowanie kliniczne.¹

Mechanizm działania

Rywaroksaban działa jako wysoce wybiórczy, bezpośredni inhibitor czynnika Xa, wykazujący dobrą biodostępność po podaniu doustnym. Jego działanie polega na przerywaniu zarówno wewnątrz-, jak i zewnątrzpochodnej drogi kaskady krzepnięcia krwi poprzez hamowanie aktywności czynnika Xa. Efektem tego jest hamowanie dwóch kluczowych procesów: wytwarzania trombiny oraz powstawania zakrzepu. Co istotne, rywaroksaban nie hamuje bezpośrednio trombiny (aktywowanego czynnika II), a badania nie wykazały jego wpływu na płytki krwi.²

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach farmakodynamicznych wykazano, że rywaroksaban hamuje aktywność czynnika Xa w sposób ściśle zależny od zastosowanej dawki. Istotnym parametrem laboratoryjnym, na który wpływa rywaroksaban, jest czas protrombinowy (PT). Wpływ ten również wykazuje zależność od dawki.³

Przy zastosowaniu odczynnika Neoplastin do oznaczania PT stwierdzono ścisłą korelację (wartość r = 0,98) między stężeniem rywaroksabanu w osoczu a uzyskanym wynikiem. Należy jednak pamiętać, że użycie innych odczynników może dać odmienne wyniki. Istotne jest, aby odczyt wartości PT podawać w sekundach, ponieważ Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany (INR) jest zwalidowany wyłącznie dla kumaryn i nie powinien być stosowany do oceny działania innych leków przeciwzakrzepowych, w tym rywaroksabanu.⁴

Wartości PT w różnych wskazaniach

U pacjentów leczonych rywaroksabanem z powodu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), obejmującej zakrzepicę żył głębokich (ZŻG) i zatorowość płucną (ZP), wartości PT (mierzone odczynnikiem Neoplastin) przedstawiają się następująco:

• Dla dawki 15 mg dwa razy na dobę:
  • W czasie maksymalnego działania (2-4 godziny po przyjęciu): 17-32 sekund (dla 5/95 percentyli)
  • W najniższym punkcie (8-16 godzin po przyjęciu): 14-24 sekund (dla 5/95 percentyli)
• Dla dawki 20 mg raz na dobę:
  • W czasie maksymalnego działania (2-4 godziny po przyjęciu): 15-30 sekund (dla 5/95 percentyli)
  • W najniższym punkcie (18-30 godzin po przyjęciu): 13-20 sekund (dla 5/95 percentyli)

⁵

U pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, otrzymujących rywaroksaban w celu profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej, wartości PT (mierzone odczynnikiem Neoplastin) kształtują się następująco:

• Dla dawki 20 mg raz na dobę:
  • W czasie maksymalnego działania (1-4 godziny po przyjęciu): 14-40 sekund (dla 5/95 percentyli)
  • W najniższym punkcie (16-36 godzin po przyjęciu): 12-26 sekund (dla 5/95 percentyli)
• Dla dawki 15 mg raz na dobę (u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek):
  • W czasie maksymalnego działania (1-4 godziny po przyjęciu): 10-50 sekund (dla 5/95 percentyli)
  • W najniższym punkcie (16-36 godzin po przyjęciu): 12-26 sekund (dla 5/95 percentyli)

⁶

Badania odwracania farmakodynamiki

W farmakologicznym badaniu klinicznym oceniano możliwość odwracania działania farmakodynamicznego rywaroksabanu u zdrowych osób dorosłych (n=22). Badano wpływ jednokrotnych dawek (50 j.m./kg) dwóch różnych rodzajów koncentratów czynników zespołu protrombiny (PCC):

• 3-czynnikowego PCC (zawierającego czynniki II, IX i X) – skracał średnie wartości PT mierzonego odczynnikiem Neoplastin o około 1,0 sekundę w ciągu 30 minut
• 4-czynnikowego PCC (zawierającego czynniki II, VII, IX i X) – skracał PT o około 3,5 sekundy

Interesującym spostrzeżeniem było to, że 3-czynnikowy PCC, mimo słabszego wpływu na PT, wykazywał silniejsze i szybsze działanie w zakresie odwracania zmian w endogennym wytwarzaniu trombiny w porównaniu z 4-czynnikowym PCC.⁷

Inne parametry koagulologiczne

Oprócz PT, rywaroksaban wpływa również na inne parametry układu krzepnięcia:

• Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) – ulega wydłużeniu w sposób zależny od dawki
• HepTest – również wykazuje wydłużenie zależne od dawki

Należy jednak podkreślić, że wyżej wymienione badania nie są zalecane do oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu. Co więcej, w codziennej praktyce klinicznej nie ma potrzeby rutynowego monitorowania parametrów układu krzepnięcia podczas leczenia rywaroksabanem. W przypadkach klinicznie uzasadnionych możliwe jest oznaczenie stężenia rywaroksabanu za pomocą skalibrowanego ilościowego testu anty-Xa.⁸

Farmakodynamika u dzieci i młodzieży

W populacji pediatrycznej wykazano, że wyniki badań PT (z użyciem odczynnika Neoplastin), aPTT oraz anty-Xa (przy zastosowaniu skalibrowanego testu ilościowego) wykazują ścisłą korelację ze stężeniami rywaroksabanu w osoczu. Szczególnie istotna jest korelacja między testem anty-Xa a stężeniami w osoczu, która ma charakter liniowy, z nachyleniem bliskim 1. Należy jednak mieć na uwadze, że mogą wystąpić indywidualne rozbieżności, skutkujące większymi lub mniejszymi wartościami anty-Xa w porównaniu z odpowiednimi stężeniami w osoczu.⁹

Podobnie jak u dorosłych, podczas leczenia klinicznego rywaroksabanem u dzieci i młodzieży nie ma potrzeby rutynowego monitorowania parametrów krzepliwości. W przypadkach uzasadnionych klinicznie stężenie rywaroksabanu może być mierzone skalibrowanymi testami ilościowymi anty-Xa w μg/L. Należy jednak pamiętać, że przy stosowaniu testu anty-Xa do ilościowego oznaczania stężeń rywaroksabanu w osoczu u dzieci, konieczne jest uwzględnienie dolnej granicy oznaczalności danego testu. Co istotne, dotychczas nie ustalono progowych wartości stężeń rywaroksabanu (mierzonych testem anty-Xa), które można by jednoznacznie powiązać ze skutecznością leczenia lub występowaniem działań niepożądanych.¹⁰