Właściwości farmakokinetyczne rysperydonu

Rysperydon, jako substancja czynna produktu leczniczego Risperon, wykazuje charakterystyczne cechy farmakokinetyczne, które determinują jego działanie terapeutyczne. Istotnym elementem w ocenie właściwości farmakokinetycznych rysperydonu jest uwzględnienie jego aktywnego metabolitu – 9-hydroksyrysperydonu, który wykazuje podobne właściwości farmakologiczne do związku macierzystego. Razem tworzą one tzw. czynną frakcję przeciwpsychotyczną, odpowiedzialną za efekt terapeutyczny leku.¹

Proces wchłaniania

Po podaniu doustnym rysperydon charakteryzuje się całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu krwi osiąga stosunkowo szybko, w ciągu 1-2 godzin od momentu podania. Bezwzględna dostępność biologiczna rysperydonu po podaniu doustnym wynosi 70% (przy współczynniku zmienności CV=25%). Względna dostępność biologiczna substancji uwolnionej z tabletki jest bardzo wysoka i wynosi 94% (CV=10%) w porównaniu z roztworem.²

Istotną informacją z klinicznego punktu widzenia jest fakt, że obecność pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku, co oznacza, że rysperydon może być podawany niezależnie od posiłków – zarówno w ich trakcie, jak i pomiędzy nimi. Jest to korzystne w kontekście compliance pacjentów.³

W przypadku większości pacjentów stan stacjonarny rysperydonu występuje stosunkowo szybko – już w ciągu jednego dnia stosowania. Natomiast stan stacjonarny dla 9-hydroksyrysperydonu osiągany jest nieco później, w ciągu 4-5 dni regularnego stosowania leku.⁴

Dystrybucja leku

Rysperydon charakteryzuje się szybką dystrybucją w organizmie. Objętość dystrybucji substancji mieści się w zakresie od 1 do 2 l/kg, co wskazuje na dobrą penetrację do tkanek. W osoczu krwi rysperydon wiąże się głównie z dwiema frakcjami białkowymi: albuminami oraz kwaśną alfa-1-glikoproteiną.⁵

Stopień wiązania z białkami osocza jest wysoki dla obu aktywnych składników, ale występują między nimi pewne różnice. Rysperydon w osoczu krwi jest związany z białkami w 90%, natomiast jego aktywny metabolit 9-hydroksyrysperydon w nieco mniejszym stopniu – w 77%.⁶

Metabolizm i eliminacja

Rysperydon podlega metabolizmowi głównie z udziałem izoenzymu CYP 2D6 cytochromu P450, w wyniku czego powstaje aktywny metabolit – 9-hydroksyrysperydon. Izoenzym CYP 2D6 podlega polimorfizmowi genetycznemu, co prowadzi do zróżnicowanego tempa metabolizmu rysperydonu w populacji.⁷

Wyróżnia się dwie główne populacje pacjentów pod względem metabolizmu:

• Osoby intensywnie metabolizujące z udziałem CYP 2D6 – charakteryzują się szybkim przekształcaniem rysperydonu w 9-hydroksyrysperydon, co skutkuje mniejszym stężeniem związku macierzystego i większym stężeniem jego aktywnego metabolitu⁸
• Osoby słabo metabolizujące z udziałem CYP 2D6 – przekształcają rysperydon znacznie wolniej, co prowadzi do wyższych stężeń związku macierzystego w porównaniu z metabolitem⁹

Pomimo tych różnic, farmakokinetyka łącznej czynnej frakcji przeciwpsychotycznej (rysperydon + 9-hydroksyrysperydon) po podaniu dawki jednorazowej i dawek wielokrotnych jest podobna w obu populacjach, co ma istotne znaczenie kliniczne.¹⁰

Rysperydon podlega także alternatywnej ścieżce metabolicznej poprzez N-dealkilację. Badania in vitro przeprowadzone na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że rysperydon w stężeniach istotnych klinicznie nie hamuje znacząco metabolizmu leków ulegających przemianom katalizowanym przez różne izoenzymy cytochromu P450, w tym CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9/10, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4 i CYP 3A5.¹¹

W ciągu tygodnia od momentu podania, około 70% dawki rysperydonu jest wydalane z moczem, a 14% z kałem. W moczu, rysperydon oraz 9-hydroksyrysperydon stanowią 35-45% podanej dawki, natomiast pozostała część to nieaktywne metabolity.¹²

U pacjentów z psychozami, po podaniu doustnym okres półtrwania rysperydonu wynosi około 3 godzin. Natomiast okres półtrwania w fazie eliminacji 9-hydroksyrysperydonu i całej czynnej frakcji o działaniu przeciwpsychotycznym jest znacznie dłuższy i wynosi 24 godziny.¹³

Zależność dawka-stężenie

Stężenie rysperydonu w osoczu krwi w zakresie dawek terapeutycznych wykazuje zależność proporcjonalną do dawki, co oznacza, że farmakokinetyka substancji ma charakter liniowy w stosowanym klinicznie zakresie dawkowania.¹⁴

Farmakokinetyka w grupach szczególnych

Osoby w podeszłym wieku

Badania dotyczące jednorazowej dawki rysperydonu podanego doustnie u osób w podeszłym wieku wykazały istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych w porównaniu z młodszymi pacjentami:

• Większe stężenia w osoczu o średnio 43%
• Dłuższy okres półtrwania o 38%
• Zmniejszenie klirensu czynnej frakcji przeciwpsychotycznej o 30%¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Klirens czynnej frakcji przeciwpsychotycznej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ulega znaczącemu zmniejszeniu w porównaniu do zdrowych osób dorosłych:

Powyższe dane wskazują na znaczące zmiany parametrów farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, które mogą wymagać dostosowania dawkowania.¹⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby całkowite stężenie rysperydonu w osoczu krwi pozostaje w granicach normy, jednak obserwuje się zwiększenie stężenia wolnej frakcji rysperydonu średnio o 37,1%. Jest to istotne klinicznie, ponieważ frakcja niezwiązana z białkami odpowiada za efekt farmakologiczny.¹⁷

Klirens i okres półtrwania w fazie eliminacji podanego doustnie rysperydonu i czynnej frakcji przeciwpsychotycznej u dorosłych z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie różniły się znacząco od parametrów obserwowanych u zdrowych osób dorosłych.¹⁸

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży parametry farmakokinetyczne rysperydonu, 9-hydroksyrysperydonu oraz czynnej frakcji przeciwpsychotycznej nie wykazują istotnych różnic w porównaniu do parametrów obserwowanych u osób dorosłych.¹⁹

Płeć, rasa i palenie tytoniu

Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała istotnego wpływu płci, rasy czy palenia tytoniu na farmakokinetykę rysperydonu lub jego aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej. Oznacza to, że te czynniki demograficzne i behawioralne nie wymagają dostosowania dawkowania.²⁰