Właściwości farmakodynamiczne

Risperon należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne leki przeciwpsychotyczne, zaklasyfikowany w systemie ATC jako N05A X08. Poniżej przedstawione zostały szczegółowe właściwości farmakodynamiczne rysperydonu, stanowiącego substancję czynną produktu leczniczego Risperon.¹

Mechanizm działania

Rysperydon charakteryzuje się unikatowym profilem farmakologicznym jako wybiórczy antagonista monoaminergiczny. Jego działanie opiera się na wysokim powinowactwie do receptorów serotoninergicznych 5-HT2 oraz dopaminergicznych D2. Dodatkowo wiąże się z receptorami alfa-1-adrenergicznymi, a z mniejszym powinowactwem również z receptorami histaminergicznymi H1 i receptorami alfa-2-adrenergicznymi. Istotne jest, że rysperydon nie wykazuje powinowactwa do receptorów cholinergicznych.²

Pomimo silnego antagonizmu wobec receptorów D2, co odpowiada za jego korzystny wpływ na wytwórcze objawy schizofrenii, rysperydon w mniejszym stopniu niż klasyczne neuroleptyki ogranicza aktywność motoryczną i wywołuje katalepsję. Ten zrównoważony profil antagonistycznego działania na receptory serotoninergiczne i dopaminergiczne może przyczyniać się do zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia działań niepożądanych o charakterze pozapiramidowym, a jednocześnie rozszerza jego spektrum terapeutyczne na objawy negatywne i zaburzenia afektywne w przebiegu schizofrenii.³

Skuteczność kliniczna

Schizofrenia

Skuteczność rysperydonu w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w czterech badaniach klinicznych trwających od 4 do 8 tygodni, z udziałem ponad 2500 pacjentów spełniających kryteria diagnostyczne DSM-IV dla schizofrenii. Wyniki tych badań przedstawiają się następująco:⁴

• W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, w którym dawkę stopniowo zwiększano do 10 mg na dobę (podawaną w dwóch dawkach podzielonych), rysperydon wykazał istotnie większą skuteczność od placebo według oceny w skali Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS).⁵
• W 8-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem czterech stałych dawek rysperydonu (2 mg, 6 mg, 10 mg i 16 mg na dobę, podawanych dwa razy dziennie), wszystkie grupy pacjentów otrzymujących rysperydon uzyskały lepsze wyniki w skali PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) w porównaniu z grupą placebo.⁶
• W kolejnym 8-tygodniowym badaniu porównującym pięć stałych dawek rysperydonu (1 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg i 16 mg na dobę, podawanych dwa razy dziennie), grupy otrzymujące dawki 4 mg, 8 mg i 16 mg na dobę wykazały istotnie lepsze wyniki w skali PANSS w porównaniu z grupą otrzymującą 1 mg rysperydonu na dobę.⁷
• W 4-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem dwóch stałych dawek rysperydonu (4 mg i 8 mg na dobę, podawanych raz na dobę), obie badane grupy uzyskały istotnie lepsze wyniki w skali PANSS w porównaniu z placebo, zarówno w odniesieniu do całkowitego wyniku PANSS, jak i określonej miary odpowiedzi (zdefiniowanej jako >20% zmniejszenie całkowitego wyniku PANSS).^{20% zmniejszenia całkowitego wyniku PANSS).”>8}

W długoterminowym badaniu z udziałem dorosłych pacjentów leczonych ambulatoryjnie, spełniających w większości kryteria DSM-IV dla schizofrenii i klinicznie stabilnych przez co najmniej 4 tygodnie w trakcie przyjmowania leków przeciwpsychotycznych, pacjentów randomizowano do grup otrzymujących rysperydon w dawce 2-8 mg na dobę lub haloperydol. Badanie obejmowało obserwację przez okres 1-2 lat pod kątem nawrotów choroby. Wykazano, że u pacjentów przyjmujących rysperydon okres do wystąpienia nawrotu był znacząco dłuższy w porównaniu z pacjentami leczonymi haloperydolem.⁹

Epizody maniakalne w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych

Skuteczność rysperydonu w monoterapii ostrych epizodów manii związanych z zaburzeniem dwubiegunowym typu I została potwierdzona w trzech podwójnie zaślepionych badaniach kontrolowanych placebo, przeprowadzonych z udziałem około 820 pacjentów z diagnozą zaburzeń dwubiegunowych typu I według kryteriów DSM-IV. Badania te wykazały, że rysperydon podawany w dawce od 1 mg do 6 mg na dobę (z dawką początkową 3 mg w dwóch badaniach i 2 mg w jednym badaniu) był znacząco skuteczniejszy od placebo w odniesieniu do ustalonego wcześniej pierwszorzędowego punktu końcowego, którym była zmiana wyniku w skali Young Mania Rating Scale (YMRS) względem wartości początkowej, oceniana w 3. tygodniu leczenia.¹⁰

Wtórne punkty końcowe dotyczące skuteczności były również zgodne z wynikami pierwotnymi. Odsetek pacjentów, u których po 3 tygodniach zaobserwowano zmniejszenie o ≥50% łącznego wyniku YMRS w stosunku do wartości początkowej, był znacząco wyższy w grupach otrzymujących rysperydon niż w grupach placebo.¹¹

Jedno z trzech wspomnianych badań obejmowało również grupę otrzymującą haloperydol oraz 9-tygodniową, podwójnie zaślepioną fazę podtrzymującą. Skuteczność terapeutyczna rysperydonu utrzymywała się przez cały 9-tygodniowy okres leczenia podtrzymującego. Zmiana wyniku w skali YMRS względem wartości początkowej konsekwentnie postępowała w toku badania i była w 12. tygodniu porównywalna dla rysperydonu i haloperydolu.¹²

Skuteczność rysperydonu w terapii skojarzonej ze środkami stabilizującymi nastrój w leczeniu ostrej manii została potwierdzona w dwóch 3-tygodniowych, podwójnie zaślepionych badaniach obejmujących około 300 pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dla zaburzeń dwubiegunowych typu I.¹³

W pierwszym z tych badań wykazano, że rysperydon w dawce od 1 mg do 6 mg na dobę, z dawką początkową 2 mg na dobę, podawany w skojarzeniu z litem lub walproinianem, prowadził do lepszych wyników niż monoterapia litem lub walproinianem pod względem ustalonego wcześniej pierwszorzędowego punktu końcowego, tj. zmiany wyniku w skali YMRS w 3. tygodniu względem wartości początkowej.¹⁴

W drugim badaniu, rysperydon podawany w dawce od 1 mg do 6 mg na dobę, z dawką początkową 2 mg na dobę, w skojarzeniu z litem, walproinianem lub karbamazepiną, nie wykazał wyższej skuteczności niż monoterapia litem, walproinianem lub karbamazepiną w obniżaniu wyniku w skali YMRS. Prawdopodobnym wyjaśnieniem niepowodzenia tego badania jest indukcja klirensu rysperydonu i 9-hydroksyrysperydonu przez karbamazepinę, co prowadziło do suboptymalnych stężeń terapeutycznych tych substancji.¹⁵

Gdy w analizie post-hoc wykluczono grupę karbamazepinową, rysperydon w skojarzeniu z litem lub walproinianem okazał się skuteczniejszy w redukcji wyniku w skali YMRS w porównaniu z monoterapią litem lub walproinianem.¹⁶

Uporczywa agresja u pacjentów z otępieniem

Skuteczność rysperydonu w leczeniu Behawioralnych i Psychologicznych Objawów Demencji (BPSD – Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia), obejmujących zaburzenia zachowania takie jak agresja, pobudzenie, psychoza, nadmierna aktywność i zaburzenia afektywne, została potwierdzona w trzech podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach z udziałem 1150 pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego.¹⁷

Badania zostały przeprowadzone w następujący sposób:

• Jedno badanie ze stałymi dawkami rysperydonu: 0,5 mg, 1 mg i 2 mg na dobę
• Dwa badania z elastycznymi dawkami: 0,5 mg do 4 mg na dobę oraz 0,5 mg do 2 mg na dobę¹⁸

Badania wykazały statystycznie istotną i klinicznie znaczącą skuteczność rysperydonu w leczeniu agresji oraz mniej wyraźną, choć nadal istotną skuteczność w leczeniu pobudzenia i psychozy u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem. Oceny dokonywano przy użyciu skal Behavioural Pathology In Alzheimer’s Disease Rating Scale (BEGAVE-AD) oraz Cohen-Mansfield Agitation Inventory (CMAI).¹⁹

Co istotne, działanie terapeutyczne rysperydonu nie zależało od:

• Wyniku w skali Mini-Mental State Examination (MMSE), a co za tym idzie – od stopnia zaawansowania otępienia
• Właściwości uspokajających rysperydonu
• Obecności lub braku psychozy
• Typu otępienia (związanego z chorobą Alzheimera, naczyniowego lub mieszanego)²⁰

Dzieci i młodzież

Zaburzenia zachowania

Skuteczność rysperydonu w krótkotrwałym leczeniu zachowań destrukcyjnych została wykazana w dwóch podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach, które objęły 240 pacjentów w wieku od 5 do 12 lat. Wszyscy pacjenci spełniali kryteria DSM-IV dla zaburzeń zachowania (disruptive behaviour disorders – DBD) oraz mieli graniczną funkcję intelektualną lub łagodne do umiarkowanego zaburzenie zdolności uczenia się i/lub upośledzenie psychiczne.²¹

W obu badaniach wykazano, że rysperydon w dawkach od 0,02 do 0,06 mg/kg masy ciała na dobę był znacząco skuteczniejszy od placebo w odniesieniu do osiągania pierwszorzędowego punktu końcowego, którym była zmiana wyniku w podskali Conduct Problem skali Nisonger-Child Behaviour Rating Form (N-CBRF) względem wartości początkowej, oceniana w 6. tygodniu leczenia.²²