Właściwości farmakodynamiczne rysperydonu

Rysperydon należy do grupy farmakoterapeutycznej innych leków przeciwpsychotycznych, sklasyfikowanych pod kodem ATC: N05A X08. Jest to substancja o unikalnym profilu farmakodynamicznym, która wykazuje złożone oddziaływanie na różne układy receptorowe w ośrodkowym układzie nerwowym.¹

Mechanizm działania

Rysperydon charakteryzuje się wybiórczym działaniem antagonistycznym w stosunku do receptorów monoaminergicznych. Jego profil receptorowy wyróżnia się szczególnie wysokim powinowactwem do receptorów serotoninergicznych 5-HT2 oraz dopaminergicznych D2. Ta dwoista blokada receptorów stanowi podstawę unikalnego efektu terapeutycznego leku.²

Oprócz głównego mechanizmu działania, rysperydon wiąże się również z innymi receptorami, wykazując:

• wysokie powinowactwo do receptorów alfa-1-adrenergicznych
• mniejsze powinowactwo do receptorów histaminergicznych H1
• mniejsze powinowactwo do receptorów alfa-2-adrenergicznych

Co istotne z punktu widzenia profilu działań niepożądanych, rysperydon nie wykazuje powinowactwa do receptorów cholinergicznych.³

Istotną cechą rysperydonu jest fakt, że mimo silnego działania antagonistycznego wobec receptorów D2, co odpowiada za jego skuteczność wobec objawów wytwórczych schizofrenii, lek ten w mniejszym stopniu niż klasyczne neuroleptyki ogranicza aktywność motoryczną i wywołuje katalepsję. Ta właściwość tłumaczy niższe ryzyko występowania objawów pozapiramidowych.⁴

Zrównoważone ośrodkowe działanie antagonistyczne na receptory serotoninergiczne i dopaminergiczne stanowi farmakologiczną podstawę szerokiego spektrum działania terapeutycznego rysperydonu. Ten szczególny profil powoduje:

• zmniejszenie prawdopodobieństwa wystąpienia pozapiramidowych działań niepożądanych
• rozszerzenie działania terapeutycznego na objawy negatywne schizofrenii
• korzystny wpływ na zaburzenia afektywne występujące w przebiegu schizofrenii

Taki profil farmakodynamiczny odróżnia rysperydon od tradycyjnych neuroleptyków, które oddziałują głównie na objawy pozytywne schizofrenii.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność w schizofrenii

Skuteczność kliniczna rysperydonu w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w szeregu badań klinicznych. W krótkotrwałej terapii schizofrenii efektywność leku udokumentowano w czterech badaniach trwających od 4 do 8 tygodni, obejmujących łącznie ponad 2500 pacjentów spełniających kryteria diagnostyczne DSM-IV dla schizofrenii.⁶

Przeprowadzono następujące kluczowe badania kliniczne dotyczące rysperydonu w schizofrenii:

1. Badanie 6-tygodniowe, kontrolowane placebo ze stopniowym zwiększaniem dawki do 10 mg/dobę (podawanej w dwóch dawkach podzielonych) – wykazano, że rysperydon był znacząco bardziej skuteczny niż placebo w ocenie według skali Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS).⁷
2. Badanie 8-tygodniowe, kontrolowane placebo z zastosowaniem czterech stałych dawek rysperydonu (2 mg, 6 mg, 10 mg i 16 mg na dobę, podawanych dwa razy na dobę) – wszystkie cztery grupy terapeutyczne wykazały lepsze wyniki w skali Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) w porównaniu z grupą placebo.⁸
3. Badanie 8-tygodniowe porównujące pięć stałych dawek rysperydonu (1 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg i 16 mg na dobę, podawanych dwa razy na dobę) – wykazano lepsze wyniki w skali PANSS dla grup otrzymujących dawki 4 mg, 8 mg i 16 mg na dobę w porównaniu z grupą otrzymującą 1 mg rysperydonu na dobę.⁹
4. Badanie 4-tygodniowe, kontrolowane placebo porównujące dwie stałe dawki rysperydonu (4 mg i 8 mg na dobę, podawane raz na dobę) – obie grupy uzyskały lepsze wyniki w skali PANSS w porównaniu z placebo, zarówno w całkowitym wyniku PANSS, jak i w mierze odpowiedzi (definiowanej jako >20% zmniejszenie całkowitego wyniku PANSS).^{20% zmniejszenia całkowitego wyniku PANSS).”>10}

Skuteczność rysperydonu w długoterminowej terapii oceniono w badaniu obejmującym dorosłych pacjentów leczonych ambulatoryjnie, spełniających kryteria DSM-IV dla schizofrenii, którzy byli klinicznie stabilni przez co najmniej 4 tygodnie w okresie przyjmowania leków przeciwpsychotycznych. Pacjentów randomizowano do grup otrzymujących rysperydon w dawce 2-8 mg na dobę lub haloperydol, a następnie obserwowano przez 1-2 lata pod kątem nawrotów choroby. Wyniki jednoznacznie wykazały, że u pacjentów leczonych rysperydonem okres do wystąpienia nawrotu był znacząco dłuższy w porównaniu z pacjentami otrzymującymi haloperydol.¹¹

Skuteczność w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Skuteczność rysperydonu w monoterapii ostrych epizodów manii związanych z zaburzeniem dwubiegunowym typu I została potwierdzona w trzech podwójnie zaślepionych badaniach kontrolowanych placebo. Badania te przeprowadzono z udziałem około 820 pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi typu I, zdiagnozowanymi według kryteriów DSM-IV.¹²

Wyniki badań wykazały, że rysperydon podawany w dawce od 1 mg do 6 mg na dobę (z dawką początkową 3 mg w dwóch badaniach i 2 mg w jednym badaniu) był znacząco bardziej skuteczny od placebo w odniesieniu do wcześniej ustalonego punktu końcowego. Podstawową miarą skuteczności była zmiana w stosunku do wyniku początkowego w skali Young Mania Rating Scale (YMRS) w tygodniu 3 terapii.¹³

Wtórne parametry oceny skuteczności również potwierdziły korzyści terapeutyczne rysperydonu. Odsetek pacjentów, u których po 3 tygodniach terapii zanotowano zmniejszenie o ≥50% łącznego wyniku YMRS w stosunku do wyniku początkowego, był znacząco większy w grupie otrzymującej rysperydon w porównaniu z grupą placebo.¹⁴

Jedno z trzech badań zawierało również grupę kontrolną otrzymującą haloperydol oraz 9-tygodniową, podwójnie zaślepioną fazę podtrzymującą. Wyniki tego badania wykazały, że:

• skuteczność rysperydonu utrzymywała się przez cały 9-tygodniowy okres terapii podtrzymującej
• zmiana w stosunku do wyniku początkowego w skali YMRS postępowała w trakcie badania
• w tygodniu 12 efekt terapeutyczny rysperydonu był porównywalny z efektem haloperydolu

Dane te świadczą o długoterminowej skuteczności rysperydonu w leczeniu epizodów maniakalnych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej.¹⁵

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Rysperydon został również przebadany w populacji pediatrycznej, szczególnie w kontekście zaburzeń zachowania. Skuteczność leku w krótkotrwałym leczeniu zachowań destrukcyjnych wykazano w dwóch podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach. Badania te przeprowadzono z udziałem 240 pacjentów w wieku od 5 do 12 lat z następującymi charakterystykami klinicznymi:

• diagnoza zaburzeń zachowania (ang. disruptive behaviour disorders – DBD) według kryteriów DSM-IV
• graniczna funkcja intelektualna lub
• łagodne do umiarkowanego zaburzenie zdolności uczenia się i/lub
• upośledzenie psychiczne

W obu badaniach wykazano, że rysperydon stosowany w dawkach od 0,02 do 0,06 mg/kg masy ciała na dobę był znacznie skuteczniejszy od placebo. Ocenę skuteczności przeprowadzono w odniesieniu do pierwotnego punktu końcowego, którym była zmiana wyniku w podskali Conduct Problem skali Nisonger-Child Behaviour Rating Form (N-CBRF) względem wartości początkowej, mierzona w tygodniu 6 terapii.¹⁶