Właściwości farmakokinetyczne
Ranozek 750 mg

Właściwości farmakokinetyczne ranolazyny

Ranolazyna, substancja czynna produktu leczniczego Ranozek dostępnego w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu (375 mg, 500 mg, 750 mg), charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jej działanie terapeutyczne oraz zasady stosowania w praktyce klinicznej. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem procesów ADME (absorpcji, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji).¹

Parametry ogólne

Po doustnym podaniu produktu Ranozek, maksymalne stężenie ranolazyny w osoczu (Cmax) obserwuje się w ciągu 4,5 godziny (wartość mediany). W przypadku stosowania leku w schemacie dawkowania dwa razy na dobę, stan stacjonarny jest zazwyczaj osiągany w ciągu 3 dni. W badaniu farmakokinetycznym z udziałem zdrowych ochotników, wartość Cmax w stanie stacjonarnym po podaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę wynosiła około 1770 ng/ml (SD 1040), natomiast wartość AUC0-12 w stanie stacjonarnym wynosiła średnio 13 700 ng × godz./ml (SD 8290).²

Wchłanianie

Średnia bezwzględna biodostępność ranolazyny po podaniu doustnym w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu wynosi od 35% do 50%, przy czym obserwuje się duże zróżnicowanie międzyosobnicze. Istotną cechą farmakokinetyki ranolazyny jest fakt, że ekspozycja na lek nie jest proporcjonalna do dawki – wraz ze zwiększaniem dawki z 500 mg do 1000 mg dwa razy na dobę obserwuje się 2,5-3-krotne zwiększenie AUC w stanie stacjonarnym. Warto podkreślić, że obecność pokarmu nie wpływa na szybkość i stopień wchłaniania ranolazyny.³

Dystrybucja

Ranolazyna w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – około 62% leku ulega wiązaniu, głównie z kwaśną alfa-1 glikoproteiną i w mniejszym stopniu z albuminami. Średnia objętość dystrybucji (Vss) ranolazyny w stanie stacjonarnym wynosi 180 litrów.⁴

Metabolizm

Ranolazyna podlega intensywnemu metabolizmowi w organizmie. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 500 mg znakowanej izotopowo ranolazyny [14C] u zdrowych młodych ochotników, substancja macierzysta stanowiła tylko około 13% radioaktywności w osoczu. W badaniach zidentyfikowano imponującą liczbę metabolitów:

• 47 metabolitów w osoczu
• ponad 100 metabolitów w moczu
• 25 metabolitów w kale

Wyróżniono czternaście szlaków metabolicznych, spośród których najważniejsze to O-demetylacja i N-dealkilacja. Badania in vitro z wykorzystaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wskazują, że ranolazyna jest metabolizowana głównie przy udziale cytochromu CYP3A4, a także CYP2D6.^{100 metabolitów) i kale (25 metabolitów). Zidentyfikowano czternaście szlaków metabolicznych, z których najważniejsze to O-demetylacja i N-dealkilacja. Badania in vitro na mikrosomach ludzkiej wątroby wskazują, że ranolazyna jest głównie metabolizowana z udziałem CYP3A4, lecz również CYP2D6.”>5}

Polimorfizm genetyczny w zakresie aktywności CYP2D6 ma istotny wpływ na farmakokinetykę ranolazyny. U pacjentów z brakiem aktywności CYP2D6 (tzw. wolni metabolizerzy), po podaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę, wartość AUC była o 62% wyższa niż u pacjentów z prawidłową aktywnością tego enzymu (tzw. szybcy metabolizerzy). Przy dawce 1000 mg dwa razy na dobę różnica ta była mniejsza i wynosiła 25%.⁶

Eliminacja

Ranolazyna jest wydalana z organizmu przede wszystkim w formie metabolitów. Mniej niż 5% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem i kałem. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki 500 mg ranolazyny znakowanej izotopem [14C], 73% radioaktywności odzyskano w moczu, a 25% w kale.⁷

Klirens ranolazyny wykazuje zależność od dawki i maleje wraz z jej zwiększeniem. Okres półtrwania po podaniu dożylnym wynosi 2-3 godziny. Końcowy okres półtrwania w stanie stacjonarnym po podaniu doustnym ranolazyny jest dłuższy i wynosi około 7 godzin, co wynika z eliminacji ograniczonej szybkością wchłaniania (flip-flop kinetics).⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ różnych czynników na farmakokinetykę ranolazyny oceniono w ramach badania populacyjnego obejmującego 928 pacjentów z dławicą oraz zdrowych ochotników.⁹

Wpływ płci

Płeć nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne ranolazyny.¹⁰

Pacjenci w podeszłym wieku

Sam wiek nie wpływa w sposób klinicznie istotny na parametry farmakokinetyczne ranolazyny. Należy jednak uwzględnić, że u pacjentów w podeszłym wieku może występować zwiększona ekspozycja na lek w związku ze zmniejszeniem czynności nerek związanym z wiekiem.¹¹

Wpływ masy ciała

Masa ciała ma wpływ na ekspozycję na ranolazynę. W porównaniu do pacjentów o masie ciała 70 kg, oceniano, że ekspozycja na lek jest około 1,4-krotnie większa u pacjentów o masie ciała 40 kg.¹²

Niewydolność krążenia

U pacjentów z zastoinową niewydolnością krążenia klasy III i IV według klasyfikacji NYHA (New York Heart Association) oceniano, że stężenie ranolazyny w osoczu jest około 1,3-krotnie większe w porównaniu do pacjentów bez niewydolności krążenia.¹³

Zaburzenia czynności nerek

W badaniu oceniającym wpływ czynności nerek na farmakokinetykę ranolazyny stwierdzono, że wartość AUC ranolazyny była średnio 1,7-2 razy większa u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Warto zaznaczyć, że u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek występowało duże zróżnicowanie międzyosobnicze w zakresie wartości AUC.¹⁴

Wraz ze zmniejszeniem czynności nerek wzrastała również wartość AUC metabolitów ranolazyny. Szczególnie istotne jest, że wartość AUC jednego farmakologicznie aktywnego metabolitu ranolazyny była 5-krotnie większa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁵

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 40 ml/min) można spodziewać się 1,2-krotnego zwiększenia ekspozycji na ranolazynę, natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 10-30 ml/min) – od 1,3 do 1,8-krotnego zwiększenia ekspozycji.¹⁶

Należy zaznaczyć, że nie oceniano wpływu dializy na farmakokinetykę ranolazyny.¹⁷

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetykę ranolazyny oceniano u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Brak jest danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁸

Wartość AUC ranolazyny pozostawała niezmieniona u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano 1,8-krotne zwiększenie tego parametru. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano również bardziej wyraźne wydłużenie odstępu QT.¹⁹

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań parametrów farmakokinetycznych ranolazyny w populacji dzieci i młodzieży (poniżej 18 roku życia).<sup data-drug="Ranozek" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dzieci i młodzież: Nie badano parametrów farmakokinetycznych ranolazyny w populacji dzieci (20

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych