Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Ranozek

Dane przedkliniczne dotyczące ranolazyny obejmują szereg badań toksykologicznych, rakotwórczości oraz wpływu na rozród i rozwój, które dostarczają istotnych informacji o profilu bezpieczeństwa substancji przed jej zastosowaniem klinicznym. Wyniki tych badań pozwalają na lepszą ocenę potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem ranolazyny u ludzi.¹

Toksyczność ostra i przewlekła

W badaniach na modelach zwierzęcych zaobserwowano specyficzne działania niepożądane przy ekspozycji przekraczającej poziomy terapeutyczne u ludzi. Ranolazyna powodowała drgawki i zwiększoną śmiertelność u szczurów i psów, gdy stężenie leku w osoczu było około 3-krotnie wyższe niż stężenie występujące po zastosowaniu maksymalnej dawki klinicznej.²

W badaniach toksyczności przewlekłej u szczurów przy dawkach nieznacznie przewyższających ekspozycję kliniczną obserwowano zmiany w nadnerczach. Zmiany te były związane ze zwiększeniem stężenia cholesterolu w osoczu. Co istotne, podobnych zmian nie stwierdzono w badaniach klinicznych u ludzi, a przeprowadzone obserwacje nie wykazały wpływu ranolazyny na oś korowo-nadnerczową u pacjentów.³

Badania rakotwórczości

Przeprowadzono długoterminowe badania potencjału rakotwórczego ranolazyny na dwóch gatunkach zwierząt. U myszy maksymalne badane dawki wynosiły 50 mg/kg/dobę (150 mg/m²/dobę), natomiast u szczurów stosowano dawki do 150 mg/kg/dobę (900 mg/m²/dobę). Te poziomy ekspozycji odpowiadają odpowiednio 0,1 i 0,8 maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (2 gramy) w przeliczeniu na mg/m². W obu badaniach dawki te stanowiły maksymalne tolerowane dawki dla danych gatunków.⁴

Na podstawie wyników tych badań nie stwierdzono istotnego zwiększenia częstości występowania jakichkolwiek rodzajów guzów w żadnej z badanych grup, co wskazuje na brak potencjału rakotwórczego ranolazyny.⁵

Wpływ na płodność

Badania wpływu ranolazyny na płodność przeprowadzono zarówno u samców, jak i samic szczurów. Doustne podawanie ranolazyny, które skutkowało ekspozycją (AUC) 3,6-krotnie większą niż spodziewana u ludzi u samców oraz 6,6-krotnie większą u samic, nie wykazało negatywnego wpływu na zdolności rozrodcze zwierząt.⁶

Toksyczność rozwojowa

Ocena potencjalnej toksyczności rozwojowej ranolazyny została przeprowadzona na dwóch gatunkach zwierząt – szczurach i królikach. Badania na królikach nie wykazały negatywnego wpływu na płody przy ekspozycji (AUC) matek na ranolazynę w stężeniach zbliżonych do spodziewanych u ludzi.⁷

W przypadku szczurów nie zaobserwowano wpływu na płody przy ekspozycji matek na ranolazynę w stężeniach dwukrotnie przewyższających te spodziewane u ludzi. Natomiast przy ekspozycji 7,5-krotnie większej niż uzyskiwana u ludzi odnotowano zmniejszenie masy ciała płodów oraz opóźnienie kostnienia.⁸

Toksyczność pourodzeniowa

Badania toksyczności pourodzeniowej wykazały, że przy ekspozycji karmiących matek szczurów 1,3-krotnie większej niż spodziewana u ludzi nie odnotowano zwiększonej śmiertelności potomstwa. Natomiast przy ekspozycji 3-krotnie przewyższającej poziomy kliniczne zaobserwowano zwiększoną śmiertelność pourodzeniową.⁹

W badaniach potwierdzono przenikanie ranolazyny do mleka u szczurów, co jest istotną informacją przy rozważaniu stosowania leku u kobiet karmiących piersią.¹⁰

Noworodki szczurów poddane ekspozycji na ranolazynę w stężeniach podobnych do obserwowanych u ludzi nie wykazywały żadnych działań niepożądanych, co potwierdza akceptowalny profil bezpieczeństwa w przypadku ekspozycji na poziomach terapeutycznych.¹¹