Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ranolazyna wchodzi w interakcje z wieloma innymi lekami, głównie ze względu na jej metabolizm przez enzymy cytochromu P450 oraz fakt, że jest substratem glikoproteiny P. Jednocześnie sama może wpływać na metabolizm innych leków poprzez hamowanie określonych enzymów. Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla bezpiecznego stosowania produktu Ranozek.¹

Wpływ innych leków na stężenie ranolazyny

Inhibitory CYP3A4 lub P-glikoproteiny (P-gp) mogą znacząco zwiększać stężenie ranolazyny w osoczu, ponieważ ranolazyna jest substratem cytochromu CYP3A4. Zwiększone stężenie ranolazyny może prowadzić do nasilenia działań niepożądanych zależnych od dawki, takich jak nudności czy zawroty głowy.²

Silne inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie ranolazyny z silnymi inhibitorami CYP3A4 jest przeciwwskazane. Stwierdzono, że ketokonazol w dawce 200 mg dwa razy na dobę zwiększa 3,0-3,9-krotnie wartość AUC ranolazyny. Do silnych inhibitorów CYP3A4, których należy unikać, zaliczamy:³

• Azole przeciwgrzybicze (itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, pozakonazol)
• Inhibitory proteazy HIV
• Antybiotyki makrolidowe (klarytromycyna, telitromycyna)
• Nefazodon

Warto zauważyć, że sok grejpfrutowy również jest silnym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie ranolazyny.⁴

Umiarkowane inhibitory CYP3A4

Diltiazem (180-360 mg raz na dobę), będący umiarkowanie silnym inhibitorem CYP3A4, powoduje zależne od dawki 1,5-2,4-krotne zwiększenie średniego stężenia ranolazyny w stanie stacjonarnym. Podobne efekty mogą wywoływać inne umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak erytromycyna czy flukonazol. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków z ranolazyną zaleca się ostrożne dobieranie dawki produktu Ranozek, a nawet rozważenie zmniejszenia dawki.⁵

Inhibitory glikoproteiny P

Ranolazyna jest również substratem glikoproteiny P, dlatego inhibitory tego transportera (np. cyklosporyna, werapamil) zwiększają stężenie ranolazyny w osoczu. Werapamil w dawce 120 mg trzy razy na dobę powoduje 2,2-krotne zwiększenie stężenia ranolazyny w stanie stacjonarnym. W przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów P-gp zaleca się ostrożne dobieranie dawki produktu Ranozek, a nawet rozważenie jej zmniejszenia.⁶

Induktory CYP3A4

Induktory enzymu CYP3A4 mogą znacząco obniżać stężenie ranolazyny w osoczu. Ryfampicyna (600 mg raz na dobę) zmniejsza stężenie ranolazyny w stanie stacjonarnym o około 95%. Z tego powodu należy unikać rozpoczynania leczenia produktem Ranozek podczas stosowania induktorów CYP3A4, takich jak:⁷

• Ryfampicyna
• Fenytoina
• Fenobarbital
• Karbamazepina
• Ziele dziurawca

Inhibitory CYP2D6

Ranolazyna jest częściowo metabolizowana przez CYP2D6, więc inhibitory tego enzymu mogą zwiększać jej stężenie w osoczu. Paroksetyna, silny inhibitor CYP2D6, podawana w dawce 20 mg raz na dobę zwiększa średnio 1,2-krotnie stężenie ranolazyny w stanie stacjonarnym przy dawce 1000 mg dwa razy na dobę. Przy tej dawce ranolazyny nie jest konieczna modyfikacja dawkowania. Natomiast przy stosowaniu ranolazyny w dawce 500 mg dwa razy na dobę, jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP2D6 może spowodować zwiększenie wartości AUC ranolazyny o około 62%.⁸

Wpływ ranolazyny na inne leki

Ranolazyna nie tylko podlega wpływowi innych leków, ale sama może modyfikować ich działanie. Jest umiarkowanym lub silnym inhibitorem glikoproteiny P oraz słabym inhibitorem CYP3A4, co może prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu substratów tych białek. Dodatkowo, może zwiększać dystrybucję tkankową leków transportowanych przez glikoproteinę P.⁹

Interakcje z substratami CYP3A4

W przypadku jednoczesnego stosowania ranolazyny i wrażliwych substratów CYP3A4 lub substratów CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym, może być konieczne dostosowanie dawki tych leków. Dotyczy to szczególnie:¹⁰

• Statyn – symwastatyna, lowastatyna
• Leków immunosupresyjnych – cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus

Interakcje z substratami CYP2D6

Ranolazyna jest słabym inhibitorem CYP2D6. Stosowana w dawce 750 mg dwa razy na dobę powoduje 1,8-krotne zwiększenie stężenia metoprololu w osoczu. Z tego względu ekspozycja na metoprolol i inne substraty CYP2D6 może być zwiększona, co może wymagać redukcji dawek tych leków. Do substratów CYP2D6, na które może wpływać ranolazyna, należą:¹¹

• Metoprolol
• Propafenon
• Flekainid
• Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (w mniejszym stopniu)
• Leki przeciwpsychotyczne (w mniejszym stopniu)

Interakcje z substratami CYP2B6

Nie oceniano dokładnie możliwości hamowania enzymu CYP2B6 przez ranolazynę, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu ranolazyny z substratami tego enzymu, takimi jak:¹²

• Bupropion
• Efawirenz
• Cyklofosfamid

Interakcje z digoksyną

Podczas równoczesnego podawania produktu Ranozek i digoksyny zgłaszano 1,5-krotne zwiększenie stężenia digoksyny w osoczu. Dlatego należy kontrolować stężenie digoksyny po rozpoczęciu i zakończeniu leczenia produktem Ranozek.¹³

Interakcje ze statynami

Symwastatyna: Metabolizm i klirens symwastatyny są wysoce zależne od CYP3A4. Ranozek w dawce 1000 mg dwa razy na dobę zwiększa około 2-krotnie stężenie laktonu symwastatyny i kwasu symwastatyny. Ponieważ wysokie dawki symwastatyny wiążą się z ryzykiem rabdomiolizy, a w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki rabdomiolizy u pacjentów otrzymujących jednocześnie Ranozek i symwastatynę, zaleca się zmniejszenie dawki symwastatyny do 20 mg na dobę u pacjentów przyjmujących jakąkolwiek dawkę produktu Ranozek.¹⁴

Atorwastatyna: Ranozek w dawce 1000 mg dwa razy na dobę zwiększa Cmax i AUC atorwastatyny stosowanej w dawce 80 mg odpowiednio 1,4-1,3-krotnie i zmienia Cmax i AUC metabolitów atorwastatyny o mniej niż 35%. U pacjentów przyjmujących Ranozek należy rozważyć zmniejszenie dawki atorwastatyny i zapewnić odpowiedni nadzór kliniczny.¹⁵

W przypadku innych statyn metabolizowanych przez CYP3A4 (np. lowastatyna) również należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów przyjmujących Ranozek.¹⁶

Interakcje z lekami immunosupresyjnymi

U pacjentów leczonych takrolimusem, który jest substratem CYP3A4, obserwowano zwiększenie jego stężenia w osoczu po podaniu ranolazyny. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania produktu Ranozek i takrolimusu zaleca się monitorowanie stężenia takrolimusu we krwi oraz odpowiednie dostosowanie jego dawki. Zalecenie to dotyczy również innych substratów CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym, takich jak:¹⁷

• Cyklosporyna
• Syrolimus
• Ewerolimus

Interakcje z substratami OCT2

Ekspozycja na metforminę (1000 mg dwa razy na dobę) w osoczu wzrosła 1,4 i 1,8-krotnie u pacjentów z cukrzycą typu II, którym podawano jednocześnie produkt Ranozek w dawce odpowiednio 500 mg i 1000 mg dwa razy na dobę. Ekspozycja na inne substraty OCT2, takie jak pindolol i wareniklinę, może podlegać podobnym zmianom.¹⁸

Interakcje z lekami wydłużającymi odstęp QTc

Istnieje teoretyczne ryzyko, że leczenie ranolazyną w skojarzeniu z lekami, które wydłużają odstęp QTc, może powodować interakcje farmakodynamiczne i zwiększać ryzyko komorowych zaburzeń rytmu serca. Do leków tych należą:¹⁹

• Określone leki przeciwhistaminowe – terfenadyna, astemizol, mizolastyna
• Określone leki przeciwarytmiczne – chinidyna, dyzopiramid, prokainamid
• Erytromycyna
• Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne – imipramina, doksepina, amitryptylina

Interakcje produktu Ranozek z alkoholem

Nie ma szczegółowych danych dotyczących interakcji ranolazyny z alkoholem etylowym w dostępnych materiałach źródłowych. Jednakże, z perspektywy klinicznej, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu ranolazyny i alkoholu z kilku powodów:

• Alkohol może nasilać działanie hipotensyjne leków stosowanych w chorobach układu sercowo-naczyniowego, co może prowadzić do nadmiernego spadku ciśnienia tętniczego
• Zarówno ranolazyna, jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie, co teoretycznie może prowadzić do kompetycyjnych interakcji i zmiany stężenia leku w osoczu
• Alkohol może nasilać niektóre działania niepożądane ranolazyny, takie jak zawroty głowy, co może zwiększać ryzyko upadków i wypadków

W związku z powyższym, zaleca się ostrożność i umiarkowanie w spożywaniu alkoholu podczas przyjmowania produktu Ranozek, a w przypadku wystąpienia niepokojących objawów należy skonsultować się z lekarzem.

Tabela interakcji produktu Ranozek z innymi lekami