Właściwości farmakodynamiczne ranolazyny

Ranolazyna należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne leki nasercowe, oznaczonej kodem ATC: C01EB18. Jest substancją czynną stosowaną w leczeniu przewlekłej dławicy piersiowej, dostępną w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 375 mg, 500 mg oraz 750 mg.¹

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania przeciwdławicowego ranolazyny nie został w pełni poznany. Przypuszcza się, że głównym mechanizmem jest hamowanie późnego prądu sodowego w komórkach mięśnia sercowego. Proces ten prowadzi do zmniejszenia wewnątrzkomórkowej kumulacji jonów sodu, co w konsekwencji redukuje przeładowanie komórek jonami wapnia. Ta regulacja równowagi jonowej podczas niedokrwienia przyczynia się do poprawy relaksacji mięśnia sercowego i zmniejszenia sztywności rozkurczowej lewej komory.²

Klinicznym potwierdzeniem hamowania późnego prądu sodowego przez ranolazynę jest znaczące skrócenie odstępu QTc oraz poprawa relaksacji rozkurczowej, co wykazano w badaniu z udziałem 5 pacjentów z zespołem wydłużonego QT (LQT3 z mutacją genu SCN5A ΔKPQ). Co istotne, te działania farmakodynamiczne występują niezależnie od zmian częstości skurczów serca, ciśnienia krwi czy rozszerzenia naczyń.³

Działanie hemodynamiczne

W kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów leczonych ranolazyną (zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi lekami przeciwdławicowymi) zaobserwowano jedynie minimalne zmiany parametrów hemodynamicznych, tj. niewielki spadek średniej częstości skurczów serca (poniżej 2 uderzeń/min) oraz średniego ciśnienia skurczowego krwi (poniżej 3 mm Hg).<sup data-drug="Ranozek" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działanie hemodynamiczne: Podczas badań kontrolowanych u pacjentów leczonych ranolazyną, w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwdławicowymi, obserwowano minimalny spadek średniej częstości skurczów serca (< 2 uderzenia/min.) i średniego ciśnienia skurczowego krwi (4

Wpływ na elektrokardiogram

W trakcie terapii produktem Ranozek obserwuje się charakterystyczne zmiany w zapisie elektrokardiograficznym. Należą do nich: zależne od dawki i stężenia leku w osoczu wydłużenie odstępu QT (około 6 ms przy dawce 1000 mg dwa razy na dobę), obniżenie amplitudy załamka T, a w niektórych przypadkach występowanie zaząbkowanych załamków T.⁵

Zmiany w elektrokardiogramie powierzchniowym są związane z dwoma mechanizmami: hamowaniem szybkiego prostowniczego prądu potasowego (co prowadzi do wydłużenia czasu trwania potencjału komorowego) oraz hamowaniem późnego prądu sodowego (co skraca czas trwania potencjału komorowego).⁶

Analiza populacyjna obejmująca dane 1308 pacjentów i zdrowych ochotników wykazała średni wzrost QTc o 2,4 ms na każde 1000 ng/ml stężenia ranolazyny w osoczu. W zasadniczych badaniach klinicznych średnie zmiany QTcF (metoda korekcji odstępu Fridericia) względem wartości początkowych wynosiły 1,9 ms dla dawki 500 mg dwa razy na dobę i 4,9 ms dla dawki 750 mg dwa razy na dobę. Należy podkreślić, że u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o znaczeniu klinicznym nachylenie tej zależności jest większe.⁷

Ocena bezpieczeństwa kardiologicznego

Podczas zakrojonego na szeroką skalę badania MERLIN-TIMI 36, obejmującego 6560 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym UA (niestabilna dławica)/NSTEMI (zawał mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST), nie wykazano istotnych różnic między grupą otrzymującą Ranozek a grupą placebo w zakresie ryzyka śmiertelności z wszystkich przyczyn (względne ryzyko ranolazyna:placebo 0,99), nagłego zgonu z powodu zawału mięśnia sercowego (względne ryzyko ranolazyna:placebo 0,87) czy częstości występowania objawowych udokumentowanych arytmii (3,0% vs 3,1%).⁸

Co więcej, w podgrupie 3162 pacjentów leczonych produktem Ranozek, monitorowanych przez 7 dni metodą Holtera, nie zaobserwowano działania proarytmicznego. Wręcz przeciwnie – stwierdzono znacząco mniejszą częstość występowania arytmii u pacjentów leczonych produktem Ranozek (80%) w porównaniu do grupy placebo (87%), w tym również rzadsze występowanie częstoskurczu komorowego ≥ 8 uderzeń (5% vs 8%).⁹

Skuteczność kliniczna ranolazyny

Badania kliniczne potwierdziły skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Ranozek w leczeniu pacjentów z przewlekłą dławicą piersiową, zarówno w monoterapii, jak i w przypadkach, gdy korzyść ze stosowania innych leków przeciwdławicowych była niewystarczająca.¹⁰

Badanie CARISA

W badaniu CARISA produkt Ranozek dodawano do standardowego leczenia przeciwdławicowego (atenolol 50 mg raz na dobę, amlodypina 5 mg raz na dobę lub diltiazem 180 mg raz na dobę). Do badania włączono 823 pacjentów (23% kobiet), których zrandomizowano do grup otrzymujących przez 12 tygodni produkt Ranozek w dawce 750 mg dwa razy na dobę, 1000 mg dwa razy na dobę lub placebo.¹¹

Wyniki badania wykazały, że produkt Ranozek stosowany jako leczenie uzupełniające był skuteczniejszy niż placebo w wydłużeniu czasu do wystąpienia bólu podczas próby wysiłkowej, przy czym nie zaobserwowano istotnych różnic między dawkami 750 mg i 1000 mg dwa razy na dobę (wydłużenie o 24 sekundy w porównaniu do placebo, p ≤ 0,03).¹²

W porównaniu do placebo, Ranozek znacząco zmniejszył tygodniową liczbę napadów bólu dławicowego oraz konieczność doraźnego stosowania krótko działającej nitrogliceryny. Podczas leczenia nie wystąpiła tolerancja na działanie ranolazyny, ani nie obserwowano efektu z odbicia (zwiększenia liczby napadów bólu dławicowego) po nagłym odstawieniu leku.¹³

Interesującą obserwacją było zróżnicowanie odpowiedzi na leczenie w zależności od płci pacjentów. Poprawa czasu trwania wysiłku do wystąpienia bólu u kobiet wynosiła około 33% poprawy obserwowanej u mężczyzn przy dawce 1000 mg dwa razy na dobę. Jednakże zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet odnotowano podobne zmniejszenie częstości napadów bólu dławicowego i konieczności stosowania nitrogliceryny.¹⁴

Biorąc pod uwagę podobną skuteczność dawek 750 mg i 1000 mg dwa razy na dobę oraz częstsze występowanie działań niepożądanych przy wyższej dawce, zalecana jest dawka 750 mg dwa razy na dobę.¹⁵

Badanie ERICA

W badaniu ERICA produkt Ranozek stosowano w skojarzeniu z amlodypiną w dawce 10 mg raz na dobę (maksymalna zalecana dawka). Do badania włączono 565 pacjentów, którzy przez pierwszy tydzień otrzymywali początkową dawkę produktu Ranozek 500 mg dwa razy na dobę lub placebo, a następnie przez 6 tygodni byli leczeni produktem Ranozek w dawce 1000 mg dwa razy na dobę lub placebo, w skojarzeniu z amlodypiną 10 mg raz na dobę. Dodatkowo 45% badanej populacji otrzymywało również długo działające azotany.¹⁶

Wyniki pokazały, że w porównaniu do placebo, produkt Ranozek znacząco zmniejszył tygodniową liczbę napadów bólu dławicowego (p = 0,028) oraz konieczność doraźnego stosowania krótko działającej nitrogliceryny (p = 0,014). Zarówno średnia liczba napadów bólu dławicowego, jak i konieczność stosowania tabletek nitrogliceryny zmniejszyły się o około jeden epizod tygodniowo.¹⁷

Badanie MARISA

W głównym badaniu MARISA, którego celem było ustalenie optymalnej dawki, ranolazyna była stosowana w monoterapii. Zrandomizowano 191 pacjentów do grup otrzymujących produkt Ranozek w dawkach: 500 mg, 1000 mg i 1500 mg dwa razy na dobę lub odpowiadające im dawki placebo. Badanie miało charakter krzyżowy (crossover), a pacjenci byli leczeni w każdej grupie przez jeden tydzień.¹⁸

Produkt Ranozek znacząco przewyższał placebo we wszystkich badanych dawkach w zakresie trzech parametrów: wydłużenia czasu próby wysiłkowej do wystąpienia bólu, czasu do wystąpienia bólów dławicowych oraz czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm. Zaobserwowano zależność między dawką a odpowiedzią kliniczną. Poprawa czasu trwania wysiłku do wystąpienia bólu była statystycznie znamienna w porównaniu z placebo dla wszystkich dawek – od 24 sekund przy dawce 500 mg dwa razy na dobę do 46 sekund przy dawce 1500 mg dwa razy na dobę.¹⁹

Chociaż najdłuższy czas trwania próby wysiłkowej do wystąpienia bólu odnotowano w grupie otrzymującej 1500 mg dwa razy na dobę, to przy tej dawce zaobserwowano nieproporcjonalny wzrost działań niepożądanych, dlatego też nie kontynuowano dalszych badań z użyciem dawki 1500 mg.²⁰

Badanie MERLIN-TIMI 36

W badaniu MERLIN-TIMI 36 oceniającym wpływ ranolazyny na układ sercowo-naczyniowy, uczestniczyło 6560 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym typu UA/NSTEMI. Gdy produkt Ranozek dodano do standardowego leczenia (obejmującego beta-adrenolityki, antagonistów kanałów wapniowych, azotany, leki przeciwpłytkowe, leki obniżające stężenie lipidów i inhibitory ACE), nie stwierdzono istotnych różnic między grupą leczoną a grupą placebo w zakresie śmiertelności z wszystkich przyczyn (względne ryzyko 0,99), nagłego zgonu z powodu zawału mięśnia sercowego (względne ryzyko 0,87) oraz częstości występowania udokumentowanych arytmii (3,0% vs 3,1%).²¹

W badaniu tym u około połowy pacjentów dławica piersiowa występowała w wywiadzie. Analizy wykazały, że czas trwania wysiłku był o 31 sekund dłuższy w grupie pacjentów otrzymujących ranolazynę w porównaniu do grupy placebo (p = 0,002).²²

Ponadto, zastosowanie Kwestionariusza Dławicy Piersiowej z Seattle wykazało znamienne korzyści w różnych obszarach, w tym w zakresie częstości występowania dławicy (p < 0,001), w porównaniu do pacjentów leczonych placebo.<sup data-drug="Ranozek" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Kwestionariusz Dławicy Piersiowej z Seattle wykazał znamienne działanie w kilku zakresach, w tym częstość występowania dławicy (p 23

Badania w różnych grupach etnicznych

W kontrolowanych badaniach klinicznych uczestniczyła niewielka liczba pacjentów nienależących do rasy białej, co uniemożliwia formułowanie jednoznacznych wniosków dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Ranozek u pacjentów innych ras.²⁴

Badanie RIVER-PCI

W badaniu trzeciej fazy RIVER-PCI (podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, sterowane zdarzeniami) uczestniczyło 2604 pacjentów w wieku ≥18 lat z przewlekłą dławicą piersiową w wywiadzie i z niepełną rewaskularyzacją po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). Pacjentom zwiększono dawkę do 1000 mg dwa razy na dobę (dawkowanie niezatwierdzone w aktualnej Charakterystyce Produktu Leczniczego).²⁵

Nie stwierdzono istotnej różnicy w odniesieniu do złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego (czasu do pierwszego wystąpienia rewaskularyzacji spowodowanej niedokrwieniem lub hospitalizacji spowodowanej niedokrwieniem bez rewaskularyzacji) między pacjentami otrzymującymi ranolazynę (26,2%) a pacjentami otrzymującymi placebo (28,3%), współczynnik ryzyka 0,95, 95% CI 0,82-1,10, p=0,48.²⁶

W całej populacji ryzyko zgonu z wszystkich przyczyn, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) i hospitalizacji spowodowanej niewydolnością serca było podobne we wszystkich grupach terapeutycznych. Jednak w podgrupie pacjentów w wieku podeszłym (≥75 lat) zaobserwowano zwiększoną częstość poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) u pacjentów otrzymujących ranolazynę w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (odpowiednio 17,0% vs 11,3%). Dodatkowo, w tej samej grupie wiekowej odnotowano wyższą śmiertelność z wszystkich przyczyn (9,2% vs 5,1%, p = 0,074).²⁷

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych