Właściwości farmakodynamiczne

Ranolazyna należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne leki nasercowe, o kodzie ATC: C01EB18. Substancja ta charakteryzuje się specyficznym działaniem na poziomie komórkowym, wpływając na procesy elektrofizjologiczne w mięśniu sercowym.¹

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania ranolazyny nie został w pełni poznany, jednak badania wskazują, że lek wywiera działanie przeciwdławicowe głównie poprzez hamowanie późnego prądu sodowego w komórkach mięśnia sercowego. Proces ten prowadzi do zmniejszenia wewnątrzkomórkowej kumulacji jonów sodu, co w konsekwencji redukuje przeładowanie komórek jonami wapnia. Ranolazyna, poprzez obniżenie aktywności późnego prądu sodowego, przyczynia się do przywrócenia równowagi jonowej zaburzonej w warunkach niedokrwienia. Zmniejszenie wewnątrzkomórkowego przeładowania wapniem poprawia relaksację mięśnia sercowego, co skutkuje zmniejszeniem sztywności rozkurczowej lewej komory.²

Potwierdzeniem hamowania późnego prądu sodowego przez ranolazynę są obserwacje kliniczne wykazujące znaczne skrócenie odstępu QTc oraz poprawę relaksacji rozkurczowej w badaniu z udziałem 5 pacjentów z zespołem wydłużonego QT (LQT3 z mutacją genu SCN5A ΔKPQ). Co istotne, te farmakodynamiczne działania ranolazyny występują niezależnie od zmian w częstości skurczów serca, ciśnieniu krwi czy rozszerzeniu naczyń.³

Działanie farmakodynamiczne

Wpływ hemodynamiczny

W kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów otrzymujących ranolazynę (zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi lekami przeciwdławicowymi) zaobserwowano jedynie minimalne zmiany parametrów hemodynamicznych. Odnotowano niewielki spadek średniej częstości skurczów serca (mniejszy niż 2 uderzenia na minutę) oraz nieznaczne obniżenie średniego ciśnienia skurczowego krwi (poniżej 3 mm Hg).<sup data-drug="Ranozek" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działanie hemodynamiczne: Podczas badań kontrolowanych u pacjentów leczonych ranolazyną, w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwdławicowymi, obserwowano minimalny spadek średniej częstości skurczów serca (< 2 uderzenia/min.) i średniego ciśnienia skurczowego krwi (4

Wpływ elektrokardiograficzny

U pacjentów leczonych produktem Ranozek obserwowano charakterystyczne zmiany w zapisie elektrokardiograficznym. Zmiany te obejmowały wydłużenie odstępu QT zależne od dawki i stężenia leku w osoczu (około 6 ms przy dawce 1000 mg dwa razy na dobę), obniżenie amplitudy załamka T oraz w niektórych przypadkach pojawienie się zaząbkowanych załamków T. Wpływ ranolazyny na zapis EKG wynika z dwóch mechanizmów: hamowania szybkiego prostowniczego prądu potasowego, co prowadzi do wydłużenia czasu trwania potencjału komorowego, oraz hamowania późnego prądu sodowego, co skraca czas trwania potencjału komorowego.⁵

Analiza populacyjna obejmująca dane 1308 pacjentów i zdrowych ochotników wykazała średni wzrost QTc o 2,4 ms na każde 1000 ng/ml stężenia ranolazyny w osoczu w porównaniu do wartości wyjściowych. Wyniki te są zgodne z danymi z kluczowych badań klinicznych, gdzie średnie zmiany w porównaniu do wartości początkowej QTcF (metoda korekcji odstępu Fridericia) po podaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę i 750 mg dwa razy na dobę wynosiły odpowiednio 1,9 i 4,9 ms. Istotne jest, że nachylenie tej zależności jest większe u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o znaczeniu klinicznym.⁶

Duże badanie kliniczne MERLIN-TIMI 36, przeprowadzone z udziałem 6560 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym UA (niestabilna dławica)/NSTEMI (zawał mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST), nie wykazało różnic między produktem Ranozek a placebo w zakresie ryzyka śmiertelności z wszystkich przyczyn (względne ryzyko ranolazyny do placebo: 0,99), nagłego zgonu z powodu zawału mięśnia sercowego (względne ryzyko: 0,87) czy częstości objawowych udokumentowanych arytmii (3,0% vs 3,1%).⁷

W tym samym badaniu (MERLIN-TIMI 36), w grupie 3162 pacjentów leczonych produktem Ranozek, podczas 7-dniowego monitorowania metodą Holtera nie zaobserwowano działania proarytmicznego leku. Co więcej, stwierdzono znacząco mniejszą częstość arytmii u pacjentów otrzymujących produkt Ranozek (80%) w porównaniu do grupy placebo (87%), w tym zmniejszoną częstość występowania częstoskurczu komorowego ≥ 8 uderzeń (5% vs 8%).⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Liczne badania kliniczne potwierdziły skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Ranozek w leczeniu przewlekłej dławicy piersiowej, zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej, gdy korzyść ze stosowania innych leków przeciwdławicowych była suboptymalna.⁹

Badanie CARISA

W kluczowym badaniu CARISA produkt Ranozek stosowano jako leczenie dodatkowe do standardowej terapii przeciwdławicowej obejmującej atenolol 50 mg raz na dobę, amlodypinę 5 mg raz na dobę lub diltiazem 180 mg raz na dobę. Randomizacją objęto 823 pacjentów (w tym 23% kobiet), którzy przez 12 tygodni otrzymywali produkt Ranozek w dawce 750 mg dwa razy na dobę, 1000 mg dwa razy na dobę lub placebo. Analiza wyników wykazała, że produkt Ranozek dodany do standardowej terapii istotnie wydłużał czas do wystąpienia bólu podczas próby wysiłkowej w porównaniu do placebo, niezależnie od zastosowanej dawki (750 mg lub 1000 mg). Średnie wydłużenie czasu do wystąpienia bólu wynosiło 24 sekundy w porównaniu do placebo (p ≤ 0,03), przy czym nie zaobserwowano istotnych różnic między obiema dawkami.¹⁰

W porównaniu do placebo, stosowanie produktu Ranozek wiązało się ze znaczącym zmniejszeniem tygodniowej liczby napadów bólu dławicowego oraz ograniczeniem konieczności doraźnego stosowania krótko działającej nitrogliceryny. Podczas leczenia nie obserwowano zjawiska tolerancji na ranolazynę, a po nagłym odstawieniu leku nie występowało zwiększenie liczby napadów bólu dławicowego z efektem „odbicia”. Analiza wyników w podgrupach wykazała, że u kobiet poprawa czasu trwania wysiłku do wystąpienia bólu wynosiła około 33% poprawy obserwowanej u mężczyzn przy stosowaniu dawki 1000 mg dwa razy na dobę. Niezależnie od płci, zmniejszenie częstości napadów bólu dławicowego i konieczności stosowania nitrogliceryny było porównywalne.¹¹

Ze względu na występowanie działań niepożądanych zależnych od dawki oraz podobną skuteczność dawek 750 mg i 1000 mg dwa razy na dobę, rekomendowaną dawką leku jest 750 mg dwa razy na dobę.¹²

Badanie ERICA

W badaniu ERICA oceniano skuteczność ranolazyny stosowanej w skojarzeniu z amlodypiną w maksymalnej zalecanej dawce 10 mg raz na dobę. W badaniu wzięło udział 565 pacjentów, którzy przez pierwszy tydzień otrzymywali produkt Ranozek w dawce początkowej 500 mg dwa razy na dobę lub placebo, a następnie przez 6 tygodni kontynuowali leczenie w dawce 1000 mg dwa razy na dobę lub placebo, w połączeniu z amlodypiną 10 mg raz na dobę. Dodatkowo 45% uczestników badania otrzymywało długo działające azotany. W porównaniu do placebo, zastosowanie produktu Ranozek skutkowało istotnym statystycznie zmniejszeniem tygodniowej liczby napadów bólu dławicowego (p = 0,028) oraz ograniczeniem konieczności doraźnego stosowania krótko działającej nitrogliceryny (p = 0,014). Zarówno średnia liczba epizodów bólu dławicowego, jak i wykorzystanie tabletek nitrogliceryny zmniejszyły się o około jedną jednostkę tygodniowo.¹³

Badanie MARISA

Badanie MARISA stanowiło główne badanie służące ustaleniu optymalnego dawkowania ranolazyny stosowanej w monoterapii. W badaniu wzięło udział 191 pacjentów, których przydzielono losowo do grup otrzymujących produkt Ranozek w dawkach 500 mg, 1000 mg lub 1500 mg dwa razy na dobę, bądź odpowiadające im dawki placebo. Każdy z pacjentów był leczony według przydzielonego schematu przez tydzień w badaniu krzyżowym (z zastosowaniem metody „crossover”). Wyniki wykazały, że produkt Ranozek w każdej z badanych dawek znacząco przewyższał placebo w zakresie:

• wydłużenia czasu próby wysiłkowej do wystąpienia bólu
• wydłużenia czasu do wystąpienia bólów dławicowych
• wydłużenia czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm

¹⁴

We wszystkich grupach doświadczalnych zaobserwowano zależność odpowiedzi od dawki. Poprawa czasu trwania wysiłku do wystąpienia bólu była statystycznie istotna w porównaniu do placebo dla wszystkich trzech dawek ranolazyny i wahała się od 24 sekund w przypadku dawki 500 mg dwa razy na dobę do 46 sekund przy dawce 1500 mg dwa razy na dobę. Najdłuższy czas trwania próby wysiłkowej do wystąpienia bólu odnotowano w grupie przyjmującej najwyższą dawkę (1500 mg), jednak wiązało się to z nieproporcjonalnym wzrostem działań niepożądanych, co spowodowało odstąpienie od dalszych badań nad tą dawką.¹⁵

Badanie MERLIN-TIMI 36

W obszernym badaniu oceniającym działanie leku (MERLIN-TIMI 36), które objęło 6560 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym typu UA/NSTEMI, nie zaobserwowano istotnych różnic pomiędzy grupą otrzymującą produkt Ranozek a grupą otrzymującą placebo w zakresie:

• śmiertelności z wszystkich przyczyn (względne ryzyko ranolazyna:placebo 0,99)
• nagłego zgonu z powodu zawału mięśnia sercowego (względne ryzyko ranolazyna:placebo 0,87)
• częstości występowania udokumentowanych arytmii (3,0% vs 3,1%)

Powyższe wyniki uzyskano w warunkach dołączenia badanego leku do standardowego leczenia, które obejmowało leki beta-adrenolityczne, antagonistów kanałów wapniowych, azotany, leki przeciwpłytkowe, leki obniżające stężenie lipidów oraz inhibitory ACE.¹⁶

Wśród uczestników badania MERLIN-TIMI 36 około połowa miała w wywiadzie dławicę piersiową. W tej podgrupie pacjentów, otrzymujących ranolazynę, stwierdzono wydłużenie czasu trwania wysiłku o 31 sekund w porównaniu do grupy placebo (p = 0,002). Dodatkowo wyniki Kwestionariusza Dławicy Piersiowej z Seattle wykazały istotną poprawę w kilku obszarach, w tym w częstości występowania dławicy (p < 0,001) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo.<sup data-drug="Ranozek" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U około połowy pacjentów uczestniczących w badaniu MERLIN-TIMI 36 dławica występowała w wywiadzie. Wyniki wykazały czas trwania wysiłku o 31 sekund dłuższy w grupie pacjentów otrzymujących ranolazynę w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (p = 0,002). Kwestionariusz Dławicy Piersiowej z Seattle wykazał znamienne działanie w kilku zakresach, w tym częstość występowania dławicy (p 17

Dane dotyczące różnych populacji pacjentów

W dotychczasowych kontrolowanych badaniach klinicznych uwzględniono niewielką liczbę pacjentów nie należących do rasy białej, co uniemożliwia wyciągnięcie jednoznacznych wniosków dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Ranozek w tych populacjach.¹⁸

Badanie RIVER-PCI

W badaniu trzeciej fazy RIVER-PCI (podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, sterowane zdarzeniami) uczestniczyło 2604 pacjentów w wieku ≥18 lat z przewlekłą dławicą piersiową w wywiadzie i niepełną rewaskularyzacją po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI, percutaneous coronary intervention). Pacjentom zwiększano dawkę do 1000 mg dwa razy na dobę (dawkowanie niezatwierdzone w aktualnej Charakterystyce Produktu Leczniczego). Badanie nie wykazało istotnej różnicy w odniesieniu do złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego, definiowanego jako czas do pierwszego wystąpienia rewaskularyzacji spowodowanej niedokrwieniem lub hospitalizacji spowodowanej niedokrwieniem bez rewaskularyzacji. W grupie pacjentów otrzymujących ranolazynę częstość takich zdarzeń wynosiła 26,2%, podczas gdy w grupie placebo – 28,3% (współczynnik ryzyka 0,95, 95% CI 0,82-1,10, p = 0,48).¹⁹

W analizie całej populacji badania RIVER-PCI, ryzyko zgonu z wszystkich przyczyn, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) oraz hospitalizacji z powodu niewydolności serca było podobne we wszystkich grupach terapeutycznych. Natomiast u pacjentów w wieku podeszłym (≥75 lat) odnotowano:

• zwiększoną częstość występowania poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) w grupie ranolazyny w porównaniu do placebo (17,0% vs 11,3%)
• wyższą śmiertelność z wszystkich przyczyn (9,2% vs 5,1%, p = 0,074)

²⁰