Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania ranolazyny

Dane przedkliniczne dotyczące ranolazyny obejmują szereg badań prowadzonych na zwierzętach laboratoryjnych, które dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tej substancji czynnej przed jej zastosowaniem u ludzi. Wyniki tych badań są kluczowe dla oceny potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem leku w warunkach klinicznych.¹

Toksyczność ostra i przewlekła

W badaniach na zwierzętach zaobserwowano specyficzne działania niepożądane, które nie były obserwowane w trakcie badań klinicznych u ludzi. Ranolazyna powodowała drgawki oraz zwiększała śmiertelność u szczurów i psów przy stężeniach w osoczu około 3-krotnie wyższych niż stężenie występujące po zastosowaniu proponowanej maksymalnej dawki klinicznej.²

W badaniach dotyczących toksyczności przewlekłej u szczurów zaobserwowano zmiany w nadnerczach przy dawkach nieznacznie większych niż dawki stosowane u pacjentów. Zmiany te były powiązane ze zwiększonym stężeniem cholesterolu w osoczu. Co istotne, podobnych zmian nie stwierdzono u ludzi, a wpływ na oś korowo-nadnerczową nie został odnotowany w populacji ludzkiej.³

Potencjał rakotwórczy

Przeprowadzono długoterminowe badania oceniające potencjał rakotwórczy ranolazyny. U myszy stosowano dawki maksymalne do 50 mg/kg/dobę (150 mg/m²/dobę), a u szczurów do 150 mg/kg/dobę (900 mg/m²/dobę). W wynikach tych badań nie zaobserwowano istotnego zwiększenia częstości występowania jakichkolwiek rodzajów nowotworów. Zastosowane dawki odpowiadały odpowiednio 0,1- i 0,8-krotności maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 2 gramy (w przeliczeniu na mg/m²) i stanowiły maksymalne tolerowane dawki u badanych gatunków zwierząt.⁴

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Przeprowadzono szereg badań oceniających wpływ ranolazyny na płodność oraz rozwój płodowy. Doustne podawanie ranolazyny samcom i samicom szczurów w dawkach skutkujących ekspozycją (AUC) odpowiednio 3,6-krotnie lub 6,6-krotnie większą niż spodziewana u ludzi nie wpłynęło na płodność zwierząt.⁵

Ocena toksycznego wpływu na płód została przeprowadzona zarówno na szczurach, jak i królikach:

• U królików nie zaobserwowano wpływu na płody przy ekspozycji (AUC) na ranolazynę w osoczu samic w stężeniach porównywalnych do spodziewanych u ludzi.⁶
• U szczurów nie zaobserwowano wpływu na płody przy ekspozycji matek na ranolazynę w stężeniach dwukrotnie większych niż spodziewane u ludzi.⁷
• Przy ekspozycji 7,5-krotnie większej niż uzyskiwana u ludzi u szczurów obserwowano zmniejszenie masy ciała płodów oraz opóźnienie kostnienia.⁸

Toksyczność pourodzeniowa

W zakresie rozwoju pourodzeniowego zaobserwowano, że:

• Nie odnotowano pourodzeniowej śmiertelności potomstwa szczurów po ekspozycji 1,3-krotnie większej u karmiących samic niż spodziewana u ludzi.⁹
• Pourodzeniowa śmiertelność potomstwa była obserwowana przy ekspozycji 3-krotnie większej, przy jednoczesnym potwierdzeniu przenikania ranolazyny do mleka u szczurów.¹⁰
• U noworodków szczurów nie zaobserwowano działań niepożądanych przy ekspozycji na ranolazynę w stężeniach podobnych do obserwowanych u ludzi.¹¹

Wnioski z badań przedklinicznych

Przeprowadzone badania przedkliniczne wskazują, że ranolazyna wykazuje akceptowalny profil bezpieczeństwa przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Potencjalne działania niepożądane, takie jak drgawki czy zwiększona śmiertelność, występowały jedynie przy stężeniach znacznie przekraczających proponowane stężenia terapeutyczne. Badania nie wykazały potencjału rakotwórczego, a negatywny wpływ na reprodukcję i rozwój płodowy obserwowano jedynie przy ekspozycji wielokrotnie większej niż zalecana u ludzi.¹²