Interakcje produktu leczniczego Ranozek

Ranolazyna wchodzi w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi, które mogą znacząco wpływać na jej stężenie w osoczu lub modyfikować działanie innych leków podczas równoczesnego stosowania. Interakcje te wynikają głównie z metabolizmu ranolazyny przez enzymy cytochromu P450 (szczególnie CYP3A4) oraz transportu przez glikoproteinę P (P-gp).¹

Wpływ innych leków na ranolazynę

Metabolizm ranolazyny zachodzi głównie przy udziale enzymów CYP3A4 oraz CYP2D6, a sama substancja jest również substratem glikoproteiny P. Leki hamujące lub indukujące aktywność tych enzymów mogą znacząco wpływać na farmakokinetykę ranolazyny.²

Inhibitory CYP3A4 i P-gp

Silne inhibitory CYP3A4 powodują znaczący wzrost stężenia ranolazyny w osoczu. Jednoczesne stosowanie ketokonazolu (200 mg dwa razy na dobę) zwiększa wartość AUC ranolazyny 3,0-3,9-krotnie, co istotnie podwyższa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Z tego powodu równoczesne stosowanie ranolazyny z silnymi inhibitorami CYP3A4 (itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, pozakonazol, inhibitory proteazy HIV, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon) jest przeciwwskazane. Należy również pamiętać, że sok grejpfrutowy jest silnym inhibitorem CYP3A4 i powinien być wykluczony z diety pacjentów przyjmujących ranolazynę.³

Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak diltiazem (180-360 mg raz na dobę), powodują zależne od dawki 1,5-2,4-krotne zwiększenie średniego stężenia ranolazyny w stanie stacjonarnym. W przypadku równoczesnego stosowania ranolazyny z diltiazemem lub innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. erytromycyną, flukonazolem) wymagane jest ostrożne dobieranie dawki produktu Ranozek oraz możliwe jej zmniejszenie.⁴

Inhibitory glikoproteiny P (np. cyklosporyna, werapamil) zwiększają stężenie ranolazyny w osoczu. Werapamil (120 mg trzy razy na dobę) powoduje 2,2-krotny wzrost stężenia ranolazyny w stanie stacjonarnym. U pacjentów przyjmujących inhibitory P-gp zaleca się ostrożne dobieranie dawki produktu Ranozek, a w razie potrzeby jej zmniejszenie.⁵

Induktory CYP3A4

Leki indukujące aktywność enzymu CYP3A4 znacząco zmniejszają stężenie ranolazyny w osoczu. Ryfampicyna (600 mg raz na dobę) redukuje stężenie ranolazyny w stanie stacjonarnym o około 95%. Należy unikać rozpoczynania leczenia produktem Ranozek podczas stosowania induktorów CYP3A4, takich jak ryfampicyna, fenytoina, fenobarbital, karbamazepina czy ziele dziurawca.⁶

Inhibitory CYP2D6

Ranolazyna jest częściowo metabolizowana przez enzym CYP2D6, dlatego inhibitory tego enzymu mogą zwiększać jej stężenie w osoczu. Silny inhibitor CYP2D6 – paroksetyna (20 mg raz na dobę) – zwiększa średnio 1,2-krotnie stężenie ranolazyny podawanej w dawce 1000 mg dwa razy na dobę. W przypadku stosowania ranolazyny w dawce 500 mg dwa razy na dobę jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP2D6 może zwiększyć wartość AUC ranolazyny nawet o 62%. Przy standardowym dawkowaniu nie jest konieczna modyfikacja dawki ranolazyny.⁷

Wpływ ranolazyny na inne leki

Ranolazyna wykazuje umiarkowane lub silne działanie hamujące na glikoproteinę P oraz słabe działanie hamujące na CYP3A4. Może również wpływać na aktywność CYP2D6 i CYP2B6. Przez te mechanizmy ranolazyna może zwiększać stężenie w osoczu leków będących substratami wymienionych enzymów i transporterów.⁸

Substraty CYP3A4: przy jednoczesnym stosowaniu ranolazyny z lekami metabolizowanymi przez CYP3A4 może być wymagane dostosowanie ich dawki. Szczególnej uwagi wymagają substraty CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym, takie jak cyklosporyna, takrolimus, syrolimus i ewerolimus.⁹

Statyny: ranolazyna znacząco wpływa na metabolizm statyn, szczególnie tych metabolizowanych przez CYP3A4. Produkt Ranozek (1000 mg dwa razy na dobę) zwiększa około 2-krotnie stężenie laktonu symwastatyny i kwasu symwastatynowego w osoczu. W związku z ryzykiem rabdomiolizy należy zmniejszyć dawkę symwastatyny do 20 mg na dobę u pacjentów przyjmujących produkt Ranozek w jakiejkolwiek dawce. Podobne zalecenie dotyczy również innych statyn metabolizowanych przez CYP3A4, takich jak lowastatyna.¹⁰

W przypadku atorwastatyny, produkt Ranozek (1000 mg dwa razy na dobę) powoduje 1,4-1,3-krotny wzrost Cmax i AUC atorwastatyny podawanej w dawce 80 mg, zmieniając jednocześnie Cmax i AUC jej metabolitów o mniej niż 35%. U pacjentów przyjmujących produkt Ranozek należy rozważyć zmniejszenie dawki atorwastatyny i zastosować odpowiedni nadzór kliniczny.¹¹

Substraty CYP2D6: ranolazyna jest słabym inhibitorem CYP2D6. Produkt Ranozek (750 mg dwa razy na dobę) powoduje 1,8-krotny wzrost stężenia metoprololu w osoczu. Z tego powodu ekspozycja na metoprolol lub inne substraty CYP2D6 (np. propafenon, flekainid, a w mniejszym stopniu trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i przeciwpsychotyczne) może być zwiększona podczas jednoczesnego stosowania produktu Ranozek, co może wymagać zmniejszenia dawek tych produktów.¹²

Substraty CYP2B6: nie oceniano możliwości hamowania CYP2B6 przez ranolazynę. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania ranolazyny z substratami CYP2B6, takimi jak bupropion, efawirenz czy cyklofosfamid.¹³

Digoksyna: podczas równoczesnego podawania produktu Ranozek i digoksyny zgłaszano 1,5-krotne zwiększenie stężenia digoksyny w osoczu. Dlatego należy kontrolować stężenie digoksyny po rozpoczęciu i zakończeniu leczenia produktem Ranozek.¹⁴

Takrolimus i inne leki immunosupresyjne o wąskim zakresie terapeutycznym: po podaniu ranolazyny obserwowano zwiększenie stężenia takrolimusu w osoczu pacjentów. Podczas jednoczesnego stosowania produktu Ranozek i takrolimusu zaleca się monitorowanie stężenia takrolimusu we krwi oraz odpowiednie dostosowanie jego dawki. To zalecenie dotyczy również innych substratów CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym, takich jak cyklosporyna, syrolimus czy ewerolimus.¹⁵

Substraty OCT2: ekspozycja na metforminę (1000 mg dwa razy na dobę) w osoczu wzrasta 1,4 i 1,8-krotnie u pacjentów z cukrzycą typu II, którym podawano jednocześnie produkt Ranozek w dawce odpowiednio 500 mg i 1000 mg dwa razy na dobę. Ekspozycja na inne substraty OCT2, w tym pindolol i wareniklinę, może ulegać zmianom w podobnym stopniu.¹⁶

Interakcje ranolazyny z alkoholem

Chociaż w dostępnych danych klinicznych brak jest bezpośrednich informacji o interakcjach ranolazyny z alkoholem, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania. Alkohol jest metabolizowany głównie przez enzymy CYP2E1, ale przy wyższych stężeniach częściowo także przez CYP3A4. Teoretycznie, ze względu na hamujący wpływ ranolazyny na CYP3A4, może dojść do niewielkiego spowolnienia metabolizmu alkoholu.

Ponadto, ranolazyna i alkohol, stosowane jednocześnie, mogą nasilać niektóre działania niepożądane, takie jak zawroty głowy i nudności. Alkohol może również potencjalnie pogorszyć objawy podstawowej choroby układu sercowo-naczyniowego u pacjentów przyjmujących ranolazynę.

Interakcje farmakodynamiczne

Istnieje teoretyczne ryzyko, że leczenie ranolazyną w skojarzeniu z innymi lekami wydłużającymi odstęp QTc może powodować interakcje farmakodynamiczne i zwiększać ewentualne ryzyko komorowych zaburzeń rytmu serca. Do takich leków należą:¹⁷

• Określone leki przeciwhistaminowe (np. terfenadyna, astemizol, mizolastyna)
• Określone leki przeciwarytmiczne (np. chinidyna, dyzopiramid, prokainamid)
• Erytromycyna
• Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (np. imipramina, doksepina, amitryptylina)

Tabela interakcji ranolazyny