Właściwości farmakokinetyczne ranolazyny

Ranolazyna to substancja aktywna o złożonym profilu farmakokinetycznym, która po podaniu doustnym w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu wykazuje charakterystyczne właściwości wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną tego leku z uwzględnieniem wpływu różnych czynników na jego parametry farmakokinetyczne.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym ranolazyny maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po 4,5 godzinie (mediana). Stan stacjonarny przy dawkowaniu dwa razy na dobę jest zwykle osiągany w ciągu 3 dni od rozpoczęcia leczenia. Średnia bezwzględna biodostępność ranolazyny po podaniu doustnym tabletek o natychmiastowym uwalnianiu wynosi od 35% do 50%, z istotnym zróżnicowaniem międzyosobniczym. Co ważne, ekspozycja na ranolazynę zwiększa się nieproporcjonalnie do dawki – w stanie stacjonarnym obserwuje się 2,5-3-krotne zwiększenie AUC przy zwiększeniu dawki z 500 mg do 1000 mg dwa razy na dobę.²

W badaniach farmakokinetycznych z udziałem zdrowych ochotników, po podaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę, wartość Cmax w stanie stacjonarnym wynosiła około 1770 ng/ml (SD 1040), a wartość AUC0-12 w stanie stacjonarnym osiągała średnio 13 700 ng × godz./ml (SD 8290). Istotne jest, że pokarm nie wpływa na szybkość i stopień wchłaniania ranolazyny, co zwiększa wygodę stosowania leku.³

Dystrybucja

Ranolazyna wiąże się z białkami osocza w około 62%, przy czym głównie z kwaśną alfa-1 glikoproteiną, a w mniejszym stopniu z albuminami. Średnia objętość dystrybucji (Vss) w stanie stacjonarnym wynosi 180 l, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek.⁴

Metabolizm

Ranolazyna podlega intensywnemu i szybkiemu metabolizmowi. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 500 mg znakowanej ranolazyny [14C] u zdrowych młodych ochotników, niezmieniona forma leku stanowiła jedynie około 13% radioaktywności w osoczu. Zidentyfikowano bardzo dużą liczbę metabolitów: 47 w osoczu, ponad 100 w moczu i 25 w kale, co świadczy o złożonych przemianach metabolicznych tego związku.^{100 metabolitów) i kale (25 metabolitów).”>5}

Odkryto czternaście szlaków metabolicznych ranolazyny, wśród których O-demetylacja i N-dealkilacja są najważniejsze. Badania in vitro na mikrosomach ludzkiej wątroby wykazały, że ranolazyna jest metabolizowana głównie przy udziale enzymu CYP3A4, ale również CYP2D6. U pacjentów z brakiem aktywności CYP2D6 (wolni metabolizerzy) wartość AUC po podaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę była o 62% wyższa niż u pacjentów z prawidłową aktywnością tego enzymu (szybcy metabolizerzy). Przy dawce 1000 mg dwa razy na dobę różnica ta była mniejsza i wynosiła 25%.⁶

Eliminacja

Ranolazyna jest eliminowana głównie na drodze metabolizmu. Mniej niż 5% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem i kałem. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki 500 mg ranolazyny znakowanej [14C], 73% radioaktywności odzyskano w moczu, a 25% w kale.⁷

Klirens ranolazyny zależy od dawki i maleje wraz z jej zwiększeniem. Okres półtrwania po podaniu dożylnym wynosi 2-3 godziny. Końcowy okres półtrwania w stanie stacjonarnym po podaniu doustnym ranolazyny jest dłuższy i wynosi około 7 godzin, co jest związane z eliminacją ograniczoną szybkością wchłaniania (efekt flip-flop).⁸

Wpływ różnych czynników na farmakokinetykę ranolazyny

Wpływ różnych czynników na właściwości farmakokinetyczne ranolazyny został oceniony podczas badania farmakokinetyki populacyjnej obejmującego 928 pacjentów z dławicą oraz zdrowych ochotników. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące wpływu poszczególnych czynników.⁹

Wpływ płci

Płeć nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne ranolazyny, co oznacza, że modyfikacja dawkowania w zależności od płci pacjenta nie jest konieczna.¹⁰

Wpływ wieku

Sam wiek nie ma klinicznie istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne ranolazyny. Jednak u pacjentów w podeszłym wieku może występować zwiększona ekspozycja na lek w związku ze zmniejszeniem czynności nerek związanym z wiekiem, co może wymagać dostosowania dawkowania w tej grupie pacjentów.¹¹

Wpływ masy ciała

Masa ciała wpływa na ekspozycję na ranolazynę. W porównaniu do pacjentów o masie ciała 70 kg, u pacjentów o masie ciała 40 kg ekspozycja jest około 1,4-krotnie większa, co może być istotne klinicznie przy rozważaniu dawkowania leku.¹²

Wpływ zastoinowej niewydolności krążenia

U pacjentów z zastoinową niewydolnością krążenia klasy III i IV według klasyfikacji NYHA (New York Heart Association) stężenie ranolazyny w osoczu jest około 1,3-krotnie większe niż u pacjentów bez niewydolności krążenia. Ta różnica powinna być brana pod uwagę przy ustalaniu dawkowania.¹³

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Badania farmakokinetyczne wykazały, że zaburzenia czynności nerek istotnie wpływają na ekspozycję na ranolazynę. Wartość AUC ranolazyny była średnio 1,7 do 2-krotnie większa u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek występowało duże zróżnicowanie międzyosobnicze w zakresie wartości AUC.¹⁴

Wraz ze zmniejszeniem czynności nerek wzrasta nie tylko ekspozycja na ranolazynę, ale także na jej metabolity. Wartość AUC jednego farmakologicznie aktywnego metabolitu ranolazyny była aż 5-krotnie większa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁵

W analizie farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 40 ml/min) stwierdzono 1,2-krotne zwiększenie ekspozycji na ranolazynę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 10-30 ml/min) ekspozycja na ranolazynę zwiększała się od 1,3 do 1,8-krotnie.¹⁶

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań oceniających wpływ dializy na farmakokinetykę ranolazyny, co stanowi istotną lukę w danych dotyczących stosowania leku u pacjentów poddawanych terapii nerkozastępczej.¹⁷

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

Przeprowadzono badania oceniające farmakokinetykę ranolazyny u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Wartość AUC ranolazyny pozostawała niezmieniona u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast zwiększała się 1,8-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami. Co istotne, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano bardziej wyraźne wydłużenie odstępu QT, co ma znaczenie dla bezpieczeństwa kardiologicznego leczenia.¹⁸

Brak jest danych dotyczących stosowania ranolazyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, co stanowi istotne ograniczenie przy rozważaniu leczenia w tej grupie pacjentów.¹⁹

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań oceniających parametry farmakokinetyczne ranolazyny w populacji dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia, co oznacza, że brak jest danych pozwalających na ustalenie odpowiedniego dawkowania leku w tej grupie wiekowej.<sup data-drug="Ranozek" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie badano parametrów farmakokinetycznych ranolazyny w populacji dzieci (20

Zestawienie najważniejszych parametrów farmakokinetycznych ranolazyny