Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ramizek Combi 5 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Charakterystyka bezpieczeństwa przedklinicznego dla produktu leczniczego Ramizek Combi opiera się na szeregu badań przeprowadzonych dla obu substancji aktywnych: ramiprylu i amlodypiny. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące profilu bezpieczeństwa każdej z substancji czynnych, uzyskane w badaniach przedklinicznych.¹

Profil bezpieczeństwa ramiprylu

Toksyczność ostra i przewlekła

W badaniach przedklinicznych stwierdzono, że podawanie doustnych dawek ramiprylu nie wywołuje ostrej toksyczności u gryzoni i psów.² W ramach oceny toksyczności długoterminowej prowadzono badania na szczurach, psach i małpach, którym długotrwale podawano doustne dawki leku. U wszystkich trzech gatunków zaobserwowano zmiany stężenia elektrolitów w osoczu oraz zmiany w obrazie krwi.³

Istotnym odkryciem było znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego u psów i małp po podaniu ramiprylu w dawce 250 mg/kg/dobę, co stanowi wyraz aktywności farmakodynamicznej tego leku.⁴ W badaniach tolerancji leku stwierdzono, że szczury, psy i małpy tolerowały dawki dobowe wynoszące odpowiednio 2, 2,5 i 8 mg/kg/dobę bez występowania szkodliwego działania.⁵

Toksyczność reprodukcyjna ramiprylu

Badania toksycznego wpływu na rozmnażanie przeprowadzone na szczurach, królikach i małpach nie wykazały teratogennych właściwości ramiprylu.⁶ Dodatkowo zaobserwowano, że płodność nie uległa zmniejszeniu ani u samic, ani u samców szczura.⁷

Jednakże podawanie ramiprylu w wysokich dawkach samicom szczura podczas ciąży i laktacji prowadziło do poważnych konsekwencji dla potomstwa. U potomstwa samic szczura, którym podawano ramipryl w dawkach dobowych 50 mg/kg masy ciała lub większych podczas ciąży i laktacji, zaobserwowano nieodwracalne uszkodzenie nerek w postaci poszerzenia miedniczek nerkowych.⁸

Szczególnie wrażliwe na działanie ramiprylu okazały się nerki bardzo młodych szczurów. Trwałe uszkodzenie nerek zaobserwowano u bardzo młodych szczurów, którym podano pojedynczą dawkę ramiprylu.⁹

Genotoksyczność ramiprylu

Przeprowadzono szczegółowe badania mutagenności ramiprylu z zastosowaniem różnych systemów badawczych. Wyniki tych badań nie wykazały właściwości mutagennych ani genotoksycznych badanego związku.¹⁰

Profil bezpieczeństwa amlodypiny

Toksyczność reprodukcyjna amlodypiny

Badania wpływu na rozród przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały negatywny wpływ amlodypiny podawanej w wysokich dawkach na przebieg ciąży i porodu. Zaobserwowano opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu i zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.¹¹

Wpływ na płodność

W badaniach przedklinicznych nie stwierdzono wpływu amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg masy ciała na dobę (dawka 8-krotnie większa od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) na płodność u szczurów (u samców przez 64 dni i samic przez 14 dni przed parowaniem).¹²

Jednakże w innym badaniu prowadzonym na szczurach, w którym samcom podawano amlodypinę w postaci bezylanu przez 30 dni w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi w przeliczeniu na mg/kg masy ciała, zaobserwowano istotne zmiany hormonalne i parametrów plemników. Stwierdzono zarówno zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, jak i zmniejszenie gęstości nasienia oraz liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego.¹³

Rakotwórczość i mutagenność

Amlodypinę poddano obszernym badaniom rakotwórczości. U szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę w karmie przez dwa lata, w ilości tak dobranej, aby zapewnić dawkę dobową 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg masy ciała na dobę, nie stwierdzono cech działania rakotwórczego.¹⁴ Warto zauważyć, że największa dawka (która w przypadku myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.¹⁵

W przeprowadzonych badaniach mutagenności amlodypiny nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem ani na poziomie genów, ani chromosomów.¹⁶

Dawki stosowane w badaniach

Dawki stosowane w badaniach przedklinicznych zarówno ramiprylu, jak i amlodypiny, znacznie przekraczały dawki stosowane w praktyce klinicznej. Na przykład, dawka amlodypiny powodująca zaburzenia rozrodu u gryzoni była około 50-krotnie większa od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi. Podobnie, dawka ramiprylu wywołująca uszkodzenia nerek u potomstwa szczurów (50 mg/kg mc.) wielokrotnie przekraczała dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Przeliczenia dawek opierano głównie na masie ciała pacjenta wynoszącej 50 kg.¹⁷