Właściwości farmakodynamiczne leku Ramizek Combi

Ramizek Combi należy do grupy farmakoterapeutycznej: preparaty złożone zawierające inhibitory konwertazy angiotensyny i antagonistów wapnia, kod ATC: C09 BB07. Lek zawiera dwie substancje czynne: ramipryl i amlodypinę, które działają synergistycznie w leczeniu nadciśnienia tętniczego.¹

Mechanizm działania ramiprylu

Ramipryl jest prolekiem, który po przekształceniu do aktywnego metabolitu – ramiprylatu, wykazuje właściwe działanie farmakologiczne. Ramiprylat hamuje enzym dipeptydylokarboksypeptydazę I (znaną również jako konwertaza angiotensyny lub kininaza II). Enzym ten pełni kluczową rolę w układzie renina-angiotensyna-aldosteron, katalizując konwersję angiotensyny I do angiotensyny II – silnego wazokonstryktora. Ponadto, hamowanie tego enzymu zapobiega degradacji bradykininy – substancji rozszerzającej naczynia krwionośne.²

Zmniejszenie stężenia angiotensyny II prowadzi również do redukcji wydzielania aldosteronu, co jest istotnym elementem działania ramiprylu. Warto zaznaczyć, że skuteczność przeciwnadciśnieniowa inhibitorów ACE jest zazwyczaj mniejsza u pacjentów rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego), u których często występuje mała aktywność reniny.³

Właściwości przeciwnadciśnieniowe ramiprylu

Podstawowym efektem działania ramiprylu jest zmniejszenie obwodowego oporu tętniczego, bez istotnego wpływu na przepływ osocza przez nerki oraz wskaźnik przesączania kłębuszkowego. Obniżenie ciśnienia tętniczego następuje zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez kompensacyjnego przyspieszenia czynności serca.⁴

Działanie przeciwnadciśnieniowe po pojedynczej dawce rozpoczyna się po 1-2 godzinach od podania doustnego, osiągając maksimum po 3-6 godzinach i utrzymując się przez 24 godziny. Pełny efekt terapeutyczny podczas ciągłego leczenia jest uzyskiwany zwykle po 3-4 tygodniach stosowania leku. Długoterminowe badania wykazały utrzymywanie się działania przeciwnadciśnieniowego nawet przez 2 lata ciągłej terapii, a nagłe odstawienie ramiprylu nie powoduje zjawiska z odbicia (nagłego wzrostu ciśnienia).⁵

Skuteczność kliniczna ramiprylu w zapobieganiu chorobom sercowo-naczyniowym

Kluczowym badaniem oceniającym skuteczność ramiprylu w prewencji chorób sercowo-naczyniowych było badanie HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), które obejmowało ponad 9200 pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. Badanie to wykazało, że ramipryl istotnie zmniejsza częstość występowania zawału mięśnia sercowego, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz udaru mózgu.⁶

Wpływ ramiprilu na nefropatię cukrzycową

W badaniu MICRO-HOPE, będącym elementem badania HOPE, oceniano wpływ ramiprylu u 3577 pacjentów w wieku co najmniej 55 lat, głównie z cukrzycą typu 2 i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. Wykazano, że u pacjentów przyjmujących ramipryl ryzyko rozwoju jawnej nefropatii zmniejszyło się o 24% w porównaniu z grupą placebo (6,5% vs 8,4%; 95% CI [3-40], p=0,027).⁷

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Ważne dane dotyczące jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II (ARB) dostarczyły dwa badania: ONTARGET i VA NEPHRON-D. Obserwacje z tych badań wskazują, że taka podwójna blokada układu RAAS nie przynosi istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych i sercowo-naczyniowych, natomiast zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak: hiperkaliemia, ostre uszkodzenie nerek i niedociśnienie.⁸

Podobne wnioski płyną z badania ALTITUDE, które badało zastosowanie aliskirenu (bezpośredniego inhibitora reniny) w połączeniu z inhibitorem ACE lub ARB. Badanie przerwano przedwcześnie ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych w grupie otrzymującej aliskiren.⁹

W świetle tych badań, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.¹⁰

Skuteczność ramiprylu u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono randomizowane badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, z udziałem 244 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym (w 73% z nadciśnieniem pierwotnym) w wieku 6-16 lat. Po 4 tygodniach ramipryl nie wykazał skuteczności w obniżaniu ciśnienia skurczowego w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, natomiast w największej dawce obniżał ciśnienie rozkurczowe. Ramipryl w średnich i dużych dawkach istotnie obniżał zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem.¹¹

W kolejnym badaniu (randomizowanym, z podwójnie ślepą próbą, z odstawianiem leku) przeprowadzonym u 218 pacjentów w wieku 6-16 lat, nie zaobserwowano istotnego statystycznie powrotu wartości ciśnienia tętniczego (zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego) do wartości wyjściowych po zastosowaniu któregokolwiek z trzech zakresów dawek ramiprylu. Nie wykazano również liniowej zależności reakcji od dawki u dzieci i młodzieży.¹²

Mechanizm działania amlodypiny

Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapnia z grupy dihydropirydyny (lek blokujący wolny kanał wapniowy). Mechanizm jej działania polega na hamowaniu przezbłonowego napływu jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego oraz mięśni gładkich naczyń krwionośnych.¹³

Działanie przeciwnadciśnieniowe amlodypiny wynika z bezpośredniego efektu rozkurczającego na mięśnie gładkie tętnic. Z kolei mechanizm łagodzenia objawów dławicy piersiowej opiera się na dwóch procesach:¹⁴

• Rozszerzenie tętniczek obwodowych, co zmniejsza całkowity opór obwodowy (obciążenie następcze), które musi pokonać serce. Ponieważ częstość akcji serca pozostaje niezmieniona, następuje odciążenie mięśnia sercowego, zmniejszenie zużycia energii i zapotrzebowania na tlen.¹⁵
• Rozszerzenie głównych tętnic wieńcowych i tętniczek wieńcowych, zarówno w strefach prawidłowej perfuzji, jak i w obszarach niedokrwienia. Działanie to zwiększa dostarczanie tlenu do mięśnia sercowego, szczególnie u pacjentów z dławicą odmienną (typu Prinzmetala).¹⁶

Podawanie amlodypiny raz na dobę zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego, które utrzymuje się przez 24 godziny, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Ze względu na powolny początek działania, nie obserwuje się ostrego niedociśnienia. Amlodypina nie wywołuje niekorzystnych efektów metabolicznych i nie wpływa na stężenie lipidów w osoczu, co umożliwia jej stosowanie u pacjentów z astmą, cukrzycą i dną moczanową.¹⁷

Skuteczność amlodypiny w niewydolności serca

W długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE-2) oceniano wpływ amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV wg NYHA bez objawów choroby niedokrwiennej serca, przyjmujących stałe dawki inhibitorów ACE, preparatów naparstnicy i leków moczopędnych. Nie wykazano wpływu amlodypiny na ogólną śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, jednak zaobserwowano częstsze występowanie obrzęku płuc w grupie przyjmującej amlodypinę.¹⁸

Skuteczność amlodypiny w zapobieganiu zawałowi serca

Badanie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) porównywało skuteczność nowych metod leczenia: amlodypiny (2,5-10 mg na dobę) lub lizynoprylu (10-40 mg na dobę) jako terapii pierwszego rzutu z leczeniem diuretykiem tiazydowym – chlorotalidonem (12,5-25 mg na dobę) u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym.¹⁹

W badaniu uczestniczyło 33 357 pacjentów z nadciśnieniem w wieku ≥55 lat, z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka choroby wieńcowej. Nie wykazano istotnej różnicy w częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego (zgon z powodu choroby wieńcowej lub zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem) między grupami leczonymi amlodypiną i chlorotalidonem. Zaobserwowano natomiast istotnie większą częstość niewydolności serca w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% vs 7,7%). Nie stwierdzono istotnych różnic w zakresie śmiertelności ogólnej między grupami. ^{6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub inny epizod związany z miażdżycą naczyń w wywiadzie (ogółem 51,5%), cukrzyca typu 2 (36,1%), stężenie cholesterolu HDL < 35 mg/dl (11,6%), przerost lewej komory serca potwierdzony w badaniu EKG lub w echokardiografii (20,9%), aktualne palenie tytoniu (21,9%). Pierwszorzędowym złożonym punktem końcowym była łączna liczba zgonów z powodu choroby wieńcowej oraz zawałów serca niezakończonych zgonem. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego pomiędzy leczeniem amlodypiną i chlorotalidonem: RR 0,98; 95% CI (0,90–1,07), p = 0,65. Wśród drugorzędowych punktów końcowych, częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie pacjentów leczonych amlodypiną w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących chlorotalidon (10,2% w porównaniu z 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25–1,52], p 20}

Skuteczność amlodypiny u dzieci i młodzieży

W badaniu porównującym amlodypinę w dawkach 2,5 mg i 5,0 mg z placebo, przeprowadzonym u 268 dzieci w wieku 6-17 lat z nadciśnieniem (głównie wtórnym), obie dawki skutecznie obniżały ciśnienie skurczowe w porównaniu z placebo. Różnica efektu między dawkami nie była statystycznie istotna.²¹

Nie przeprowadzono badań oceniających długoterminowy wpływ amlodypiny na wzrost, dojrzewanie oraz ogólny rozwój dzieci. Brak również długoterminowych danych dotyczących wpływu leczenia amlodypiną w dzieciństwie na zmniejszenie chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych w wieku dorosłym.²²

Europejska Agencja Leków odstąpiła od wymagania przedstawienia wyników badań produktu Ramizek Combi ze wszystkich podgrup dzieci i młodzieży w odpowiednim wskazaniu.²³