Właściwości farmakokinetyczne
Ramipril + Bisoprolol fumarate Aristo 5 mg + 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Ramipril + Bisoprolol fumarate Aristo

Produkt leczniczy Ramipril + Bisoprolol fumarate Aristo zawiera dwie substancje czynne – bisoprolol oraz ramipryl, które charakteryzują się odmiennymi profilami farmakokinetycznymi. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych obu składników produktu.^{90%) z przewodu pokarmowego, ze względu na bardzo mały efekt pierwszego przejścia (około 10%-15%) jego całkowita biodostępność po podaniu doustnym wynosi około 85%-90%. Pokarm nie wpływa na biodostępność.”>1}

Farmakokinetyka bisoprololu

Wchłanianie bisoprololu

Bisoprolol charakteryzuje się niemal całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego (powyżej 90%). Ze względu na niewielki efekt pierwszego przejścia, wynoszący około 10-15%, całkowita biodostępność po podaniu doustnym osiąga wartość 85-90%. Istotnym aspektem jest brak wpływu pokarmów na biodostępność leku. Maksymalne stężenie w osoczu występuje w okresie 2-3 godzin od podania. Badania wykazują, że szybkość i zakres wchłaniania jelitowego bisoprololu są silnie zależne od pH środowiska i mogą wykazywać zmienność. Zdrowi ochotnicy otrzymujący na czczo 10 mg bisoprololu fumaranu osiągali średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynoszące około 31,86 ng/ml po około 2 godzinach (Tmax).²

Dystrybucja bisoprololu

Objętość dystrybucji bisoprololu wynosi 3,5 l/kg masy ciała. Bisoprolol wiąże się z białkami osocza w około 30%, wykazując stosunek 1:1 metabolizmu wątrobowego do wydalania przez nerki. Badania na zwierzętach wskazują na szybką i szeroką dystrybucję bisoprololu w organizmie, przy czym lek w niewielkim stopniu przenika przez łożysko. W porównaniu z metoprololem i propranololem, bisoprolol również tylko w niewielkim stopniu przenika przez barierę krew-mózg.³

Metabolizm bisoprololu

Bisoprolol jest substancją o umiarkowanej rozpuszczalności w tłuszczach i podlega jedynie umiarkowanemu metabolizmowi wątrobowemu. W procesie metabolizmu bisoprololu zidentyfikowano wyłącznie szlaki oksydacyjne, bez późniejszej koniugacji. Głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie bisoprololu jest CYP3A4, który przekształca lek w nieaktywne metabolity. Bisoprolol jest również metabolizowany przez CYP2D6, jednak ta droga nie wydaje się mieć istotnego znaczenia klinicznego. Proces metabolizmu przebiega poprzez O-dealkilację, po której następuje utlenienie do 3 metabolitów kwasu karboksylowego. Istotne jest, że żaden z tych trzech metabolitów nie wykazuje działania antagonistycznego wobec receptorów beta-adrenergicznych u człowieka.⁴

Bisoprolol nie podlega metabolizmowi stereoselektywnemu u człowieka i nie wykazuje genetycznego polimorfizmu oksydacji typu debryzochiny. Około 50% dawki bisoprololu jest wydalane w postaci niezmienionej, a druga połowa jest metabolizowana w wątrobie. Ze względu na fakt, że bisoprolol nie jest lekiem o wysokim klirensie wątrobowym, po podaniu doustnym wykazuje umiarkowany klirens wątrobowy oraz niewielki efekt pierwszego przejścia przez wątrobę (≤10%).⁵

Wydalanie bisoprololu

Bisoprolol jest eliminowany z organizmu dwiema drogami. Połowa dawki (50%) jest metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów, które następnie są wydalane przez nerki. Pozostałe 50% jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej. Badania wykazały, że mniej niż 2% leku wykrywane jest w kale. Całkowity klirens bisoprololu wynosi około 15 l/h. Okres półtrwania w osoczu wynosi 10-12 godzin, co zapewnia skuteczne działanie terapeutyczne przez 24 godziny po podaniu raz na dobę.⁶

W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek okres półtrwania w fazie eliminacji ulega wydłużeniu do 18 godzin, natomiast u pacjentów z marskością wątroby – do około 13 godzin.⁷

Liniowość lub nieliniowość bisoprololu

Bisoprolol charakteryzuje się kinetyką liniową, co oznacza, że stężenia w osoczu są proporcjonalne do podanej dawki w zakresie od 5 do 20 mg. Farmakokinetyka bisoprololu nie zależy od wieku pacjenta.⁸

Farmakokinetyka bisoprololu w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u 18 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym z marskością wątroby, wykazały, że po 7 dniach leczenia dawką 10 mg bisoprololu na dobę okres półtrwania T_1/2 w fazie eliminacji wynosił 13,5 godziny. Maksymalne stężenie leku w surowicy osiągało wartość 62 µg/l, podczas gdy u zdrowych ochotników wynosiło ono 36 µg/l. Zmiany te nie prowadziły jednak do istotnych klinicznie modyfikacji parametrów farmakodynamicznych.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Przeprowadzono 12-tygodniowe kontrolowane badanie u pacjentów poddawanych dializie i otrzymujących 2,5 mg lub 5 mg bisoprololu dziennie w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Porównanie parametrów farmakokinetycznych z grupą kontrolną zdrowych ochotników wykazało, że okres półtrwania w fazie eliminacji (T_1/2) był istotnie wydłużony w dniach bez dializy. Maksymalne stężenie (C_max) u pacjentów otrzymujących dawkę 2,5 mg bisoprololu było prawie równe C_max u zdrowych ochotników przyjmujących 5 mg bisoprololu. Klirens po podaniu doustnym (CL/F) wykazuje dodatnią korelację z klirensem kreatyniny (CLcr), co wskazuje, że czynność nerek jest częściowo odpowiedzialna za zmienność międzyosobniczą farmakokinetyki bisoprololu.¹⁰

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka bisoprololu nie ulega istotnym klinicznie zmianom u pacjentów w podeszłym wieku. Nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od wieku pacjenta.¹¹

Pacjenci z niewydolnością serca

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasa III według klasyfikacji NYHA) stężenie bisoprololu w osoczu jest wyższe niż u zdrowych ochotników, a okres półtrwania wydłużony. Maksymalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym przy dawce dobowej 10 mg wynosi 64±21 ng/ml, natomiast okres półtrwania 17±5 godzin.¹²

Farmakokinetyka ramiprylu

Wchłanianie ramiprylu

Ramipryl po podaniu doustnym ulega szybkiemu wchłanianiu z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie ramiprylu w osoczu jest osiągane w ciągu jednej godziny od podania. Na podstawie pomiarów odzysku z moczu określono, że stopień wchłaniania wynosi co najmniej 56%. Spożycie posiłku nie ma istotnego wpływu na proces wchłaniania leku. Dostępność biologiczna aktywnego metabolitu – ramiprylatu – po doustnym podaniu 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%.¹³

Maksymalne stężenie ramiprylatu – jedynego aktywnego metabolitu ramiprylu – w osoczu występuje po 2-4 godzinach od podania ramiprylu. Stężenie ramiprylatu w osoczu w stanie stacjonarnym po podaniu typowych dawek ramiprylu raz na dobę jest zazwyczaj osiągane około czwartego dnia leczenia.¹⁴

Dystrybucja ramiprylu

Około 73% ramiprylu i około 56% ramiprylatu wiąże się z białkami surowicy. Ramiprylat wykazuje duże powinowactwo do enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), wiążąc się z nim w stężeniach podobnych do stężenia enzymu, przy czym równowaga wiązania ustala się powoli. Ramipryl jest szybko usuwany z krwi i dystrybuowany do różnych tkanek organizmu. Stężenie ramiprylu w wątrobie, nerkach i płucach jest znacznie wyższe niż we krwi. Objętość dystrybucji wynosi około 90 l, natomiast względna objętość dystrybucji ramiprylatu osiąga około 500 l.¹⁵

Metabolizm ramiprylu

Ramipryl podlega niemal całkowitemu metabolizmowi. Główne szlaki metaboliczne obejmują przekształcenie przez karboksyloesterazy do ramiprylatu oraz do estru diketopiperazyny, kwasu diketopiperazynowego oraz glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu. Wszystkie te metabolity, z wyjątkiem ramiprylatu, są nieaktywne farmakologicznie.¹⁶

Eliminacja ramiprylu

Po podaniu doustnym ramiprylu około 60% leku macierzystego i jego metabolitów jest wydalane z moczem, a około 40% z kałem. Lek odzyskany z kałem może stanowić zarówno frakcję wydalaną z żółcią, jak i niewchłoniętą część leku. Mniej niż 2% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego ramiprylu. Metabolity są wydalane głównie przez nerki.¹⁷

Stężenia ramiprylatu w osoczu zmniejszają się w sposób trójfazowy. Początkowy szybki spadek, reprezentujący dystrybucję leku, charakteryzuje się okresem półtrwania wynoszącym 2-4 godziny. Ze względu na silne wiązanie ramiprylatu z enzymem konwertującym angiotensynę (ACE) i powolną dysocjację od enzymu, ramiprylat wykazuje dwie fazy eliminacji: pozorną fazę eliminacji z okresem półtrwania 9-18 godzin oraz fazę końcowej eliminacji z wydłużonym okresem półtrwania przekraczającym 50 godzin.^{50 godzin.”>18}

Oszacowano, że okres półtrwania ramiprylatu po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ramiprylu zdrowym ochotnikom wynosi od 1,1 do 4,5 godziny w fazie szybkiej początkowej dystrybucji oraz około 110 godzin w fazie wolnej eliminacji. Po podaniu wielokrotnym dawek ramiprylu raz na dobę, efektywny okres półtrwania stężenia ramiprylatu wynosił 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg, czyli dłużej niż dla niższych dawek 1,25-2,5 mg. Różnica ta wynika z wysycenia zdolności enzymu do wiązania ramiprylatu.¹⁹

Stężenia ramiprylu i ramiprylatu w osoczu w stanie stacjonarnym po podaniu typowych dawek ramiprylu raz na dobę są osiągane między drugim a czwartym dniem leczenia. Przy wielokrotnych dawkach podawanych raz na dobę u pacjentów z prawidłową czynnością nerek nie przewiduje się znaczącej kumulacji ramiprylatu.²⁰

Liniowość lub nieliniowość ramiprylu

Badania wykazały, że maksymalne stężenie ramiprylatu w surowicy jest bezpośrednio związane z dawką ramiprylu. Stopień wchłaniania i hydrolizy ramiprylu do ramiprylatu wydaje się być podobny w zakresie dawek od 5 do 50 mg, ponieważ maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu wykazywało liniową zależność od dawki ramiprylu w tym zakresie. Niewielka nieliniowość w zależności między dawką a stężeniami ramiprylu i ramiprylatu w osoczu, obserwowana po dawkach 10 i 20 mg u zdrowych ochotników, była zbyt mała, aby wskazywać na jakiekolwiek prawdopodobne znaczenie kliniczne.²¹

Farmakokinetyka ramiprylu w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu ulega opóźnieniu wskutek zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych. W konsekwencji stężenie ramiprylu w osoczu u tych pacjentów jest zwiększone. Maksymalne stężenie ramiprylatu nie zmienia się jednak w porównaniu z pacjentami o prawidłowej czynności wątroby.²²

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Wydalanie ramiprylatu przez nerki jest zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Prowadzi to do zwiększenia stężenia ramiprylatu w osoczu, które obniża się wolniej niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie dawkowania w oparciu o klirens kreatyniny.²³

Karmienie piersią

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej ramiprylu nie wykryto go ani jego metabolitów w mleku kobiecym. Jednakże wpływ podawania wielokrotnych dawek na zawartość leku w mleku nie został zbadany.²⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

Badanie farmakokinetyczne po podaniu pojedynczej dawki, przeprowadzone na ograniczonej liczbie pacjentów w podeszłym wieku, wykazało, że maksymalne stężenia ramiprylatu i pole pod krzywą stężenie-czas (AUC) ramiprylatu są wyższe u pacjentów w podeszłym wieku niż u młodszych osób. Średnie stężenie maksymalne i okres półtrwania ramiprylu w surowicy były również nieznacznie wyższe u osób w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi ochotnikami. Odzysk leku z moczu nie różnił się istotnie między grupami wiekowymi.²⁵

Ogólnie rzecz biorąc, parametry farmakokinetyczne ramiprylu i ramiprylatu u pacjentów w podeszłym wieku (65-76 lat) były podobne do odpowiednich danych uzyskanych u młodszych, zdrowych osób. Niemniej jednak, w niektórych badaniach obserwowano wyższe stężenia krążącego ramiprylatu u ochotników w podeszłym wieku (średnia wieku 77 lat, zakres od 61 do 84 lat), pomimo pozornie prawidłowej czynności nerek, w porównaniu z młodszymi ochotnikami (21-30 lat).²⁶

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny ramiprylu przebadano u 30 dzieci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 2-16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Po podaniu dawek wynoszących od 0,05 do 0,2 mg/kg ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu występowało w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu wykazywał silną korelację z logarytmem masy ciała (p<0,01) oraz dawką (p<0,001). Klirens i objętość dystrybucji zwiększały się wraz z rosnącym wiekiem dzieci w każdej grupie dawkowania.<sup data-drug="Ramipril + Bisoprolol fumarate Aristo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Profil farmakokinetyczny ramiprylu przebadano u 30 dzieci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 2-16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Po podaniu dawek wynoszących od 0,05 do 0,2 mg/kg ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu występowało w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu wysoce korelował z logarytmem masy ciała (p<0,01), jak również dawki (p27

Stosowanie dawki 0,05 mg/kg u dzieci pozwalało osiągnąć poziom ekspozycji porównywalny ze stopniem ekspozycji u osób dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Natomiast dawka 0,2 mg/kg u dzieci skutkowała uzyskaniem poziomu ekspozycji wyższego niż po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki wynoszącej 10 mg na dobę u osób dorosłych.²⁸

Pacjenci z niewydolnością serca

Przebadano farmakokinetykę ramiprylu po doustnym podaniu pojedynczej dawki 5 mg u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasy III-IV wg NYHA). Maksymalne stężenie ramiprylu w osoczu wynosiło 57 ± 26,8 ng/ml po 1,4 h, a okres półtrwania (t_1/2) 2,4 ± 1,2 godz. Maksymalne stężenie ramiprylatu osiągało wartość 27,9 ± 24 ng/ml po 4,6 godz., a okres półtrwania dla substancji czynnej wynosił 6 ± 4,2 godz.²⁹

Całkowity odzysk ramiprylu i metabolitów w moczu wynosił średnio 39 ± 17,5% w ciągu 96 godzin. U wszystkich pacjentów zaobserwowano zahamowanie aktywności ACE w 95%, przy czym 80% zahamowanie utrzymywało się przez 24 godziny. Stężenia leku i aktywnego metabolitu w osoczu były wyższe i pozostawały mierzalne dłużej, z bardziej trwałym hamowaniem aktywności ACE niż obserwowane u zdrowych ochotników.³⁰

Proces tworzenia aktywnego metabolitu ramiprylatu nie uległ zmniejszeniu, ale był opóźniony. Wyniki te sugerują, że dla pacjentów z niewydolnością serca może być odpowiedni schemat leczenia z niską dawką początkową (1,25-2,5 mg), stosowaną w ramach indywidualnego dostosowywania dawki, natomiast dawki powyżej 5 mg mogą być konieczne rzadziej.³¹

Etniczność

U pacjentów rasy czarnej działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów konwertazy angiotensyny, w tym ramiprylu, jest na ogół słabsze niż u pacjentów innych ras.³²