Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa leku Ramipril + Bisoprolol fumarate Aristo obejmują kompleksową ocenę obu substancji czynnych – bisoprololu i ramiprylu. Dane niekliniczne z przeprowadzonych badań dostarczają istotnych informacji dotyczących profilu bezpieczeństwa obu związków w zakresie toksyczności ostrej, przewlekłej, wpływu na reprodukcję oraz potencjału genotoksycznego i rakotwórczego.¹

Bisoprolol – dane przedkliniczne

Farmakologia bezpieczeństwa – konwencjonalne badania bisoprololu nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Przeprowadzone badania obejmowały ocenę toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego.²

Toksyczny wpływ na reprodukcję – przeprowadzone badania wykazały, że bisoprolol nie wpływał negatywnie na płodność ani inne ogólne parametry reprodukcyjne. Należy jednak zauważyć, że podawanie bisoprololu w dużych dawkach ciężarnym samicom prowadziło do wystąpienia objawów toksycznych u matek, manifestujących się poprzez:³

• Zmniejszenie ilości przyjmowanego pokarmu
• Redukcję masy ciała

Jednocześnie zaobserwowano działanie toksyczne na zarodki i płody, co objawiało się:⁴

• Zwiększoną częstością resorpcji płodu
• Zmniejszeniem masy urodzeniowej
• Opóźnieniem rozwoju fizycznego

Co istotne, pomimo obserwowanych efektów toksycznych, bisoprolol nie wykazywał działania teratogennego, co oznacza, że nie powodował wad rozwojowych u potomstwa.⁵

Ramipryl – dane przedkliniczne

Toksyczność ostra – badania wykazały, że doustne podawanie ramiprylu nie wywołuje ostrej toksyczności u gryzoni i psów.⁶

Toksyczność po podaniu wielokrotnym – przeprowadzono długotrwałe badania z doustnym podawaniem ramiprylu u szczurów, psów i małp. U wszystkich trzech gatunków stwierdzono zmiany w stężeniach elektrolitów w osoczu oraz zmiany w morfologii krwi.⁷

U psów i małp, którym podawano wysokie dawki ramiprylu wynoszące 250 mg/kg/dobę, zaobserwowano znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego, co należy interpretować jako wyraz aktywności farmakodynamicznej ramiprylu.⁸

Badania wykazały, że poszczególne gatunki zwierząt tolerowały następujące dawki dobowe ramiprylu bez wystąpienia szkodliwych objawów:⁹

Wpływ na młode osobniki – u bardzo młodych szczurów zaobserwowano nieodwracalne uszkodzenie nerek po podaniu pojedynczej dawki ramiprylu.¹⁰

Toksyczność reprodukcyjna – badania przeprowadzone na szczurach, królikach i małpach nie wykazały właściwości teratogennych ramiprylu. Nie zaobserwowano również zmniejszenia płodności u samic i samców szczurów.¹¹

Istotną obserwacją było występowanie nieodwracalnego uszkodzenia nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa szczurów, którym podawano ramipryl w czasie ciąży i laktacji, przy dawkach dobowych większych lub równych 50 mg/kg masy ciała.¹²

Potencjał mutagenny i genotoksyczny – przeprowadzone obszerne badania mutagenności z zastosowaniem różnych układów testowych nie dostarczyły dowodów na właściwości mutagenne lub genotoksyczne ramiprylu.¹³

Ocena ryzyka środowiskowego

Preparat Ramipril + Bisoprolol fumarate Aristo zawiera znane substancje czynne – bisoprolol i ramipryl. Produkt ten jest przeznaczony do stosowania jako bezpośredni zamiennik indywidualnych dawek tych substancji. W związku z tym, jego wprowadzenie nie spowoduje zwiększenia narażenia środowiska naturalnego.¹⁴