Właściwości farmakokinetyczne
Ramidilan HCT 5 mg + 5 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku

Produkt leczniczy Ramidilan HCT, zawierający ramipryl, amlodypinę i hydrochlorotiazyd, charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym, wynikającym z właściwości poszczególnych substancji czynnych. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych każdego składnika leku.¹

Farmakokinetyka ramiprylu

Wchłanianie ramiprylu

Ramipryl po podaniu doustnym jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu jednej godziny. Wchłanianie określone na podstawie wykrywania w moczu wynosi co najmniej 56% i nie ulega istotnym zmianom pod wpływem obecności pokarmu w przewodzie pokarmowym. Biodostępność czynnego metabolitu ramiprylu – ramiprylatu – po podaniu doustnym dawek 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%.²

Ramiprylat, który jest jedynym czynnym metabolitem ramiprylu, osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2-4 godzinach od podania ramiprylu. Stężenie ramiprylatu w osoczu w stanie równowagi dynamicznej podczas stosowania standardowych dawek ramiprylu raz na dobę jest osiągane po około czterech dniach leczenia.³

Dystrybucja ramiprylu

Ramipryl wiąże się z białkami surowicy w około 73%, natomiast ramiprylat wykazuje niższy stopień wiązania, wynoszący około 56%.⁴

Metabolizm ramiprylu

Ramipryl podlega prawie całkowitemu metabolizmowi, podczas którego powstają następujące metabolity: ramiprylat (czynny metabolit), ester diketopiperazynowy, kwas diketopiperazynowy oraz glukuronidy ramiprylu i ramiprylatu.⁵

Wydalanie ramiprylu

Metabolity ramiprylu są wydalane głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób wielofazowy. Charakterystyczną cechą ramiprylatu jest przedłużona faza końcowej eliminacji, co wynika z silnego, wysycalnego wiązania z enzymem konwertującym angiotensynę (ACE) oraz powolnej dysocjacji połączenia z tym enzymem. W tej fazie eliminacji stężenie ramiprylatu w osoczu jest bardzo małe.⁶

Po wielokrotnym podaniu dawek ramiprylu raz na dobę, efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg i jest dłuższy dla mniejszych dawek, wynoszących 1,25-2,5 mg. Różnica ta jest spowodowana wysycalnym wiązaniem ramiprylatu z enzymem.⁷

Po podaniu ramiprylu w pojedynczej doustnej dawce 10 mg nie wykrywa się jego obecności w mleku kobiecym. Jednakże, wpływ wielokrotnego podawania na zawartość w mleku kobiecym nie został ustalony.⁸

Farmakokinetyka ramiprylu w grupach specjalnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wydalanie ramiprylatu przez nerki jest zmniejszone, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Powoduje to zwiększenie stężenia ramiprylatu w osoczu, które zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu jest opóźniony, co wynika ze zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych. U tych pacjentów stężenie ramiprylu w osoczu jest zwiększone, jednak stężenia maksymalne ramiprylatu nie różnią się od stężeń obserwowanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.¹⁰

Farmakokinetyka amlodypiny

Wchłanianie amlodypiny

Amlodypina podana doustnie w dawkach terapeutycznych wchłania się dobrze z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenia we krwi po 6-12 godzinach od podania. Całkowita biodostępność amlodypiny szacowana jest na 64-80%. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny.¹¹

Dystrybucja amlodypiny

Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi 21 l/kg masy ciała. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% krążącej amlodypiny jest związane z białkami osocza.¹²

Metabolizm i wydalanie amlodypiny

Końcowy okres półtrwania amlodypiny w fazie eliminacji wynosi około 35-50 godzin, co uzasadnia dawkowanie raz na dobę. Amlodypina podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie, w wyniku czego powstają nieczynne metabolity. Około 10% związku macierzystego i 60% metabolitów jest wydalane z moczem.¹³

Farmakokinetyka amlodypiny w grupach specjalnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Dostępne dane dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są bardzo ograniczone. U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens amlodypiny jest zmniejszony, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania i zwiększenia wartości AUC (pola pod krzywą stężenia w czasie) o około 40-60%.¹⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest podobny u pacjentów w podeszłym wieku i u osób młodszych. U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się zmniejszenie klirensu amlodypiny, co skutkuje zwiększeniem pola powierzchni pod krzywą (AUC) i wydłużeniem okresu półtrwania w fazie eliminacji. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji odpowiadało wartościom oczekiwanym dla badanych grup wiekowych.¹⁵

Farmakokinetyka hydrochlorotiazydu

Wchłanianie hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenie (tmax) po około 2 godzinach. Zwiększenie średniej wartości AUC ma charakter liniowy i jest proporcjonalne do dawek w zakresie terapeutycznym. Obecność pokarmu nieznacznie wpływa na wchłanianie hydrochlorotiazydu.¹⁶

Całkowita biodostępność hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym wynosi 70%. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca wchłanianie hydrochlorotiazydu jest zaburzone. Długotrwałe stosowanie nie zmienia metabolizmu hydrochlorotiazydu – po 3 miesiącach leczenia dawką dobową 50 mg wchłanianie, eliminacja i wydalanie są podobne do obserwowanych podczas krótkotrwałego leczenia.¹⁷

Dystrybucja hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd kumuluje się w erytrocytach, osiągając maksymalne stężenie po 4 godzinach od podania doustnego. Po 10 godzinach stężenie w erytrocytach jest trzykrotnie wyższe niż stężenie w osoczu. Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w 40-70%, a pozorna objętość dystrybucji wynosi 4-8 L/kg. Okres półtrwania wykazuje znaczną zmienność międzyosobniczą i wynosi od 6 do 25 godzin.¹⁸

Metabolizm hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd podlega niewielkiemu metabolizmowi. Nie wykazano, aby indukował lub hamował aktywność enzymów z rodziny cytochromu P450 (CYP450).¹⁹

Wydalanie hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd jest wydalany z osocza głównie w postaci niezmienionej, a końcowy okres półtrwania wynosi około 6-15 godzin. W ciągu 72 godzin 60-80% pojedynczej dawki doustnej wydalane jest z moczem, z czego 95% w postaci niezmienionej, a 4% jako hydrolizat 2-amino-4-chloro-m-benzenodisulfonamidu (ABCS). Do 24% dawki doustnej jest wydalane z kałem, a niewielkie ilości wydalane są z żółcią.²⁰

Farmakokinetyka hydrochlorotiazydu w grupach specjalnych

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek i serca klirens nerkowy hydrochlorotiazydu jest zmniejszony, a okres półtrwania w fazie dystrybucji jest wydłużony. U pacjentów w podeszłym wieku jest on taki sam, jednakże obserwuje się dalsze zwiększenie maksymalnego stężenia w osoczu.²¹

Pacjenci z niewydolnością krążenia

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca klirens hydrochlorotiazydu może być zmniejszony.²²

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów z marskością wątroby nie stwierdza się istotnych zmian w farmakokinetyce hydrochlorotiazydu. Należy jednak pamiętać, że hydrochlorotiazydu nie należy stosować w przypadku śpiączki wątrobowej lub stanu przedśpiączkowego. U pacjentów z postępującą chorobą wątroby hydrochlorotiazyd można stosować tylko z zachowaniem szczególnej ostrożności.²³