Właściwości farmakodynamiczne

Ramidilan HCT należy do grupy farmakoterapeutycznej: inne preparaty złożone zawierające inhibitor konwertazy angiotensyny (kod ATC: C09BX03). Produkt jest trójskładnikowym lekiem hipotensyjnym zawierającym ramipryl, amlodypinę i hydrochlorotiazyd, których skojarzone działanie farmakodynamiczne umożliwia skuteczną kontrolę ciśnienia tętniczego krwi.¹

Mechanizm działania ramiprylu

Ramiprylat, aktywny metabolit proleku ramiprylu, wykazuje działanie poprzez hamowanie enzymu dipeptydylokarboksypeptydazy I (znanej również jako konwertaza angiotensyny lub kininaza II). Enzym ten odpowiada za konwersję angiotensyny I do angiotensyny II, która jest silnym wazokonstryktorem, oraz za degradację bradykininy, substancji o działaniu naczyniorozszerzającym. Zmniejszone tworzenie angiotensyny II przy jednoczesnym zahamowaniu rozpadu bradykininy prowadzi do rozkurczu naczyń krwionośnych. Ponadto, ponieważ angiotensyna II stymuluje uwalnianie aldosteronu, ramiprylat powoduje redukcję wydzielania tego hormonu.²

Warto zauważyć, że skuteczność inhibitorów ACE w monoterapii jest mniejsza u pacjentów rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym, co zwykle koreluje z niską aktywnością reninową osocza w tej populacji.³

Działanie farmakodynamiczne ramiprylu

Podstawowym działaniem ramiprylu jest znaczące zmniejszenie oporu naczyniowego w tętnicach obwodowych, bez istotnego wpływu na przepływ osocza przez nerki oraz przesączanie kłębuszkowe. Podanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym skutkuje obniżeniem ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez kompensacyjnego przyspieszenia częstości pracy serca.⁴

Profil czasowy działania ramiprylu charakteryzuje się następującymi parametrami:

• Początek działania przeciwnadciśnieniowego: 1-2 godziny po podaniu doustnym
• Maksymalny efekt pojedynczej dawki: 3-6 godzin po podaniu doustnym
• Czas działania pojedynczej dawki: około 24 godziny

⁵

Pełny efekt przeciwnadciśnieniowy przy ciągłym stosowaniu ramiprylu jest osiągany po 3-4 tygodniach terapii i utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia, co potwierdzono w badaniach trwających do 2 lat. Istotne jest, że nagłe odstawienie ramiprylu nie powoduje efektu odbicia w postaci nagłego wzrostu ciśnienia tętniczego.⁶

Ważne badania kliniczne dotyczące inhibitorów ACE

Przeprowadzono kilka istotnych badań klinicznych oceniających jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z innymi lekami wpływającymi na układ renina-angiotensyna-aldosteron. Dwa z nich to ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D. W badaniu ONTARGET uczestniczyli pacjenci z chorobą sercowo-naczyniową, chorobą naczyniową mózgu lub cukrzycą typu 2 z potwierdzonymi uszkodzeniami narządowymi. Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.⁷

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzyści w zakresie funkcji nerek, układu sercowo-naczyniowego czy śmiertelności przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II. Co więcej, zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia tętniczego w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne, wyniki te odnoszą się do wszystkich inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.⁸

Na podstawie tych badań ustalono, że inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II nie należy stosować jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową. Podobne wnioski wynikają z badania ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes B Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), które oceniało korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą sercowo-naczyniową. Badanie to zakończono przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, w tym zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, udarów mózgu, hiperkaliemii, niedociśnienia tętniczego i zaburzeń czynności nerek.⁹

Mechanizm działania amlodypiny

Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapniowych należącym do grupy pochodnych dihydropirydyny. Działa jako powolny inhibitor kanałów wapniowych, hamując przezbłonowy napływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych.¹⁰

Efekt przeciwnadciśnieniowy amlodypiny wynika z bezpośredniego działania rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń. W przypadku dławicy piersiowej, mechanizm działania nie został w pełni wyjaśniony, jednak w zmniejszeniu niedotlenienia mięśnia sercowego uczestniczą dwa główne mechanizmy:¹¹

1. Rozszerzenie tętniczek obwodowych, co zmniejsza całkowity opór obwodowy (obciążenie następcze). Ponieważ częstość akcji serca pozostaje niezmieniona, to zmniejszenie obciążenia serca prowadzi do redukcji zużycia energii przez mięsień sercowy i jego zapotrzebowania na tlen.
2. Rozszerzenie głównych tętnic i tętniczek wieńcowych zarówno w obszarach niezmienionych, jak i objętych niedokrwieniem, co zwiększa podaż tlenu w mięśniu sercowym u pacjentów ze skurczem naczyń wieńcowych (dławica Prinzmetala).

¹²

Działanie farmakodynamiczne amlodypiny

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, podawanie amlodypiny raz na dobę zapewnia klinicznie istotne zmniejszenie ciśnienia tętniczego (zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej) utrzymujące się przez pełne 24 godziny. Ze względu na powolny początek działania, amlodypina nie powoduje nagłego niedociśnienia tętniczego, co stanowi istotną zaletę terapeutyczną.¹³

W terapii dławicy piersiowej, dawkowanie amlodypiny raz na dobę przynosi następujące korzyści:¹⁴

• Zwiększenie całkowitego czasu wysiłku
• Opóźnienie wystąpienia bólu dławicowego
• Opóźnienie jednomilimetrowego obniżenia odcinka ST
• Zmniejszenie częstości napadów dławicy piersiowej
• Redukcja zapotrzebowania na nitroglicerynę (glicerol triazotan)

Istotną cechą amlodypiny jest neutralność metaboliczna – nie wywołuje ona niekorzystnych efektów metabolicznych ani zmian w profilu lipidowym, co umożliwia jej stosowanie u pacjentów z astmą oskrzelową, cukrzycą i dną moczanową.¹⁵

Mechanizm działania hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd jest tiazydowym lekiem moczopędnym, którego dokładny mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego nie został w pełni wyjaśniony. Wiadomo, że tiazydy hamują wchłanianie zwrotne sodu i chlorków w kanalikach dystalnych nerek, co prowadzi do wydalania około 15% sodu po przesączeniu kłębuszkowym oraz wydalania chlorków w równoważnych ilościach. Ten zwiększony wydalanie elektrolitów powoduje zwiększone wydalanie moczu na zasadzie osmotycznego wiązania wody.¹⁶

Hydrochlorotiazyd wpływa również na gospodarkę innymi elektrolitami:¹⁷

• Zwiększa wydalanie potasu i magnezu
• Zmniejsza wydalanie kwasu moczowego
• Duże dawki mogą zwiększać wydalanie wodorowęglanów poprzez hamowanie anhydrazy węglowej, co prowadzi do alkalizacji moczu
• Długotrwałe stosowanie zmniejsza wydalanie nerkowe wapnia, co może prowadzić do hiperkalcemii

Mechanizmy przeciwnadciśnieniowego działania hydrochlorotiazydu obejmują prawdopodobnie:¹⁸

• Wpływ na bilans sodowy
• Zmniejszenie pozakomórkowej objętości wody i osocza
• Zmiany w nerkowym oporze naczyniowym
• Zmniejszoną reakcję na noradrenalinę i angiotensynę II
• Zmniejszenie oporności naczyń obwodowych, prawdopodobnie na skutek redukcji stężenia sodu w ściankach naczyń, co powoduje obniżoną wrażliwość na noradrenalinę

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry związane z hydrochlorotiazydem

Badania epidemiologiczne wykazały istnienie kumulacyjnego, zależnego od dawki związku między stosowaniem hydrochlorotiazydu a ryzykiem rozwoju nieczerniakowatych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). W jednym z badań, obejmującym 71 533 przypadków raka podstawnokomórkowego (BCC) i 8 629 przypadków raka kolczystokomórkowego (SCC), z przyporządkowanymi odpowiednio 1 430 833 i 172 462 przypadkami z populacji kontrolnej, wykazano następujące zależności:¹⁹

Inne badanie wykazało możliwy związek między nowotworem wargi (SCC) a narażeniem na hydrochlorotiazyd. W badaniu tym porównano 633 przypadki nowotworu wargi (SCC) z 63 067 przypadkami z populacji kontrolnej. Zaobserwowano wyraźny związek między skumulowaną dawką a odpowiedzią:²⁰

Działanie farmakodynamiczne hydrochlorotiazydu

Profil czasowy działania hydrochlorotiazydu charakteryzuje się następującymi parametrami:²¹

• Początek diurezy: po 2 godzinach
• Maksymalne działanie diuretyczne: po około 4 godzinach
• Czas trwania diurezy: 6-12 godzin
• Początek działania przeciwnadciśnieniowego: po 3-4 dniach
• Utrzymywanie się działania przeciwnadciśnieniowego: do 1 tygodnia po przerwaniu leczenia

Podczas długotrwałego stosowania, przeciwnadciśnieniowe działanie hydrochlorotiazydu u większości pacjentów jest zależne od dawki w zakresie dawek dobowych od 12,5 mg do 50-75 mg. Wraz z działaniem hipotensyjnym obserwuje się niewielkie zwiększenie frakcji filtracyjnej, oporu naczyń nerkowych i aktywności reninowej osocza.²²

Warto zauważyć, że po przekroczeniu określonej dawki działanie terapeutyczne tiazydowych leków moczopędnych nie ulega dalszemu nasileniu, natomiast nasilają się działania niepożądane. Dlatego w przypadku braku skuteczności nieuzasadnione jest zwiększanie dawki ponad zalecane dawkowanie, co może prowadzić do pogorszenia tolerancji leczenia.²³

U pacjentów z nefrogenną moczówką prostą hydrochlorotiazyd zmniejsza wydalanie moczu i zwiększa osmolalność moczu. Lek nie jest jednak skuteczny u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min i/lub stężenie kreatyniny w surowicy >1,8 mg/100 mL).<sup data-drug="Ramidilan HCT" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z nefrogenną moczówką prostą hydrochlorotiazyd zmniejsza wydalanie moczu i zwiększa osmolalność moczu. Hydrochlorotiazyd nie jest skuteczny u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 1,8 mg/100 mL).”>24

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu zawierającego ramipryl, amlodypinę i hydrochlorotiazyd we wszystkich podgrupach dzieci i młodzieży w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Decyzja ta została podjęta ze względu na brak znaczącej korzyści terapeutycznej w stosunku do istniejących metod leczenia młodszych pacjentów.²⁵