Właściwości farmakodynamiczne

Ranolazyna, substancja czynna produktu leczniczego Ralik, należy do grupy farmakoterapeutycznej: Inne leki nasercowe, kod ATC: C01EB18. Wykazuje ona specyficzne działanie przeciwdławicowe, którego mechanizm znacząco różni się od tradycyjnych leków stosowanych w chorobie niedokrwiennej serca.¹

Mechanizm działania

Chociaż dokładny mechanizm działania ranolazyny pozostaje w dużej mierze nieznany, badania wskazują, że jej działanie przeciwdławicowe może być związane z hamowaniem późnego prądu sodowego w komórkach mięśnia sercowego. Proces ten prowadzi do zmniejszenia wewnątrzkomórkowej kumulacji sodu, co w konsekwencji redukuje przeładowanie komórek wapniem. Ten efekt jest szczególnie istotny w warunkach niedokrwienia, gdy dochodzi do zaburzenia równowagi jonowej w komórkach mięśnia sercowego.²

Zmniejszenie przeładowania komórek wapniem przyczynia się do poprawy relaksacji mięśnia sercowego, co prowadzi do zmniejszenia sztywności rozkurczowej lewej komory. Potwierdzeniem klinicznym mechanizmu hamowania późnego prądu sodowego przez ranolazynę jest obserwowane znaczące skrócenie odstępu QTc oraz poprawa relaksacji rozkurczowej, co udokumentowano w badaniu z udziałem 5 pacjentów z zespołem wydłużonego QT (LQT3 z mutacją genu SCN5A ΔKPQ).³

Działanie hemodynamiczne

W kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów leczonych ranolazyną, zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwdławicowymi, obserwowano jedynie minimalne zmiany parametrów hemodynamicznych. Odnotowano nieznaczny spadek średniej częstości skurczów serca (mniej niż 2 uderzenia na minutę) oraz średniego ciśnienia skurczowego krwi (mniej niż 3 mm Hg).⁴

Wpływ na elektrokardiogram

Podczas leczenia produktem Ralik zaobserwowano charakterystyczne zmiany w elektrokardiogramie powierzchniowym, które są zależne od dawki i stężenia leku w osoczu. Do najważniejszych zmian należą:

• Wydłużenie odstępu QT (około 6 ms przy dawce 1000 mg dwa razy na dobę)
• Obniżenie amplitudy załamka T
• W niektórych przypadkach zazębienie załamków T

Te zmiany elektrokardiograficzne wynikają z dwóch mechanizmów: hamowania szybkiego odkomórkowego prądu potasowego (co prowadzi do wydłużenia czasu trwania potencjału komorowego) oraz hamowania późnego prądu sodowego (co skraca czas trwania potencjału komorowego).⁵

Analiza populacyjna obejmująca dane od 1308 pacjentów i zdrowych ochotników wykazała średni wzrost QTc o 2,4 ms na każde 1000 ng/ml stężenia ranolazyny w osoczu. Wartość ta koresponduje z wynikami zasadniczych badań klinicznych, w których średnie zmiany QTcF (metoda korekcji odstępu Fridericia) w porównaniu do wartości początkowych wynosiły 1,9 ms dla dawki 500 mg dwa razy na dobę oraz 4,9 ms dla dawki 750 mg dwa razy na dobę. Warto zauważyć, że nachylenie tej zależności jest większe u pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności wątroby.⁶

Bezpieczeństwo kardiologiczne

W dużym badaniu klinicznym MERLIN-TIMI 36, które objęło 6560 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (niestabilna dławica piersiowa/zawał mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST), nie stwierdzono istotnych różnic między grupą otrzymującą produkt Ralik a grupą placebo w zakresie:

• Śmiertelności z wszystkich przyczyn (względne ryzyko ranolazyna: placebo 0,99)
• Nagłego zgonu z powodu zawału mięśnia sercowego (względne ryzyko ranolazyna: placebo 0,87)
• Częstości występowania objawowych udokumentowanych arytmii (3,0% w grupie ranolazyny wobec 3,1% w grupie placebo)⁷

Co więcej, w ramach badania MERLIN-TIMI 36, u podgrupy 3162 pacjentów leczonych produktem Ralik przeprowadzono 7-dniowe monitorowanie metodą Holtera, które nie wykazało żadnego działania proarytmicznego. Interesujący jest fakt, że u pacjentów leczonych produktem Ralik zaobserwowano znacząco mniejszą częstość arytmii (80%) w porównaniu do grupy placebo (87%), w tym również niższą częstość występowania częstoskurczu komorowego ≥ 8 uderzeń (5% wobec 8% w grupie placebo).⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Ralik w leczeniu pacjentów z przewlekłą dławicą piersiową potwierdzono w licznych badaniach klinicznych. Lek oceniano zarówno w monoterapii, jak i w sytuacjach, gdy korzyść ze stosowania innych leków przeciwdławicowych była nieoptymalna.⁹

Badanie CARISA

W badaniu zasadniczym CARISA produkt Ralik dodano do standardowego leczenia przeciwdławicowego (atenolol 50 mg raz na dobę, amlodypina 5 mg raz na dobę lub diltiazem 180 mg raz na dobę). W badaniu wzięło udział 823 pacjentów (23% stanowiły kobiety), których randomizowano do trzech grup otrzymujących przez 12 tygodni:

• Ralik w dawce 750 mg dwa razy na dobę
• Ralik w dawce 1000 mg dwa razy na dobę
• Placebo

Wyniki badania wykazały, że produkt Ralik stosowany jako terapia dodana, w obu badanych dawkach, znacząco wydłużał czas do wystąpienia bólu podczas próby wysiłkowej w porównaniu do placebo. Różnica ta wynosiła 24 sekundy na korzyść ranolazyny (p ≤ 0,03). Nie zaobserwowano jednak istotnych różnic w skuteczności między obiema dawkami ranolazyny.¹⁰

W porównaniu do placebo, w grupie leczonej ranolazyną zaobserwowano:

• Znaczące zmniejszenie liczby napadów bólu dławicowego w skali tygodniowej
• Zmniejszenie konieczności doraźnego stosowania krótko działającej nitrogliceryny

Istotne jest, że podczas leczenia nie wystąpiła tolerancja na ranolazynę, a po nagłym odstawieniu leku nie obserwowano efektu z odbicia w postaci zwiększenia liczby napadów bólu dławicowego.¹¹

Analiza wyników w podziale na płeć wykazała, że poprawa czasu trwania wysiłku do wystąpienia bólu u kobiet wynosiła około 33% poprawy obserwowanej u mężczyzn przy stosowaniu dawki 1000 mg dwa razy na dobę. Natomiast zmniejszenie częstości napadów bólu dławicowego i konieczności stosowania nitrogliceryny było podobne u obu płci. Ze względu na działania niepożądane, których częstość wzrasta wraz z dawką, oraz podobną skuteczność dawek 750 mg i 1000 mg dwa razy na dobę, zaleca się stosowanie dawki 750 mg dwa razy na dobę.¹²

Badanie ERICA

W badaniu ERICA produkt Ralik stosowano w skojarzeniu z amlodypiną w dawce 10 mg raz na dobę (maksymalna zalecana dawka). W badaniu uczestniczyło 565 pacjentów, których losowo przydzielono do dwóch grup:

• Grupa otrzymująca początkowo przez tydzień produkt Ralik w dawce 500 mg dwa razy na dobę, a następnie przez 6 tygodni w dawce 1000 mg dwa razy na dobę
• Grupa otrzymująca placebo

Oba schematy leczenia stosowano w skojarzeniu z amlodypiną w dawce 10 mg raz na dobę. Dodatkowo 45% uczestników badania otrzymywało również długo działające azotany.¹³

Wyniki badania wykazały, że w porównaniu do placebo, produkt Ralik spowodował:

• Znaczące zmniejszenie liczby napadów bólu dławicowego w skali tygodniowej (p = 0,028)
• Zmniejszenie konieczności doraźnego stosowania krótko działającej nitrogliceryny (p = 0,014)

Zarówno średnia liczba napadów bólu dławicowego, jak i konieczność stosowania tabletek nitrogliceryny zmniejszyła się o około jeden epizod w skali tygodniowej.¹⁴

Badanie MARISA

Badanie MARISA było głównym badaniem mającym na celu ustalenie optymalnej dawki ranolazyny stosowanej w monoterapii. W badaniu tym 191 pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących:

• Ralik w dawce 500 mg dwa razy na dobę
• Ralik w dawce 1000 mg dwa razy na dobę
• Ralik w dawce 1500 mg dwa razy na dobę
• Placebo

Badanie miało charakter krzyżowy (crossover), co oznacza, że każdy pacjent był leczony w każdej z powyższych grup przez jeden tydzień.¹⁵

Wyniki badania MARISA jednoznacznie wykazały, że produkt Ralik we wszystkich badanych dawkach znacząco przewyższał placebo w zakresie:

• Wydłużenia czasu próby wysiłkowej do wystąpienia bólu
• Wydłużenia czasu do wystąpienia bólów dławicowych
• Wydłużenia czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm

Obserwowano wyraźną zależność odpowiedzi od dawki. Poprawa czasu trwania wysiłku do wystąpienia bólu była statystycznie znamienna w porównaniu do placebo dla wszystkich trzech dawek ranolazyny i wynosiła od 24 sekund przy dawce 500 mg dwa razy na dobę do 46 sekund przy dawce 1500 mg dwa razy na dobę.¹⁶

W badaniu MARISA najdłuższy czas trwania próby wysiłkowej do wystąpienia bólu odnotowano w grupie otrzymującej dawkę 1500 mg dwa razy na dobę. Jednakże, ze względu na nieproporcjonalny wzrost działań niepożądanych przy tej dawce, zrezygnowano z dalszych badań z zastosowaniem dawki 1500 mg.¹⁷

Badanie MERLIN-TIMI 36

Badanie MERLIN-TIMI 36 było dużym badaniem oceniającym wpływ ranolazyny na parametry kliniczne. Objęło ono 6560 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (UA/NSTEMI). Jak wspomniano wcześniej, w badaniu tym nie stwierdzono istotnych różnic między grupą otrzymującą produkt Ralik a grupą placebo w zakresie śmiertelności z wszystkich przyczyn, nagłego zgonu z powodu zawału mięśnia sercowego ani częstości występowania udokumentowanych arytmii, gdy lek dodano do standardowego leczenia (obejmującego leki beta-adrenolityczne, antagonistów kanałów wapniowych, azotany, leki przeciwpłytkowe, leki obniżające stężenie lipidów i inhibitory ACE).¹⁸

Warto zauważyć, że u około połowy uczestników badania MERLIN-TIMI 36 dławica piersiowa występowała w wywiadzie. W tej podgrupie pacjentów wyniki wykazały:

• Wydłużenie czasu trwania wysiłku o 31 sekund w grupie otrzymującej ranolazynę w porównaniu do grupy placebo (p = 0,002)
• Znamienną poprawę w kilku obszarach ocenianych w Kwestionariuszu Dławicy Piersiowej z Seattle, w tym zmniejszenie częstości występowania dławicy (p < 0,001)¹⁹

Badanie RIVER-PCI

W badaniu RIVER-PCI, które było badaniem trzeciej fazy, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, sterowanym zdarzeniami, wzięło udział 2604 pacjentów w wieku ≥18 lat z przewlekłą dławicą piersiową w wywiadzie i z niepełną rewaskularyzacją po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). Pacjentom zwiększano dawkę do 1000 mg dwa razy na dobę (dawkowanie niezatwierdzone w aktualnej Charakterystyce Produktu Leczniczego).²⁰

Wyniki badania wykazały:

• Brak istotnej różnicy w odniesieniu do złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego (czasu do pierwszego wystąpienia rewaskularyzacji spowodowanej niedokrwieniem lub hospitalizacji spowodowanej niedokrwieniem bez rewaskularyzacji) u pacjentów otrzymujących ranolazynę (26,2%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (28,3%), współczynnik ryzyka 0,95, 95% CI 0,82-1,10, p = 0,48
• W całej populacji badania ryzyko zgonu z wszystkich przyczyn, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) i hospitalizacji spowodowanej niewydolnością serca było podobne we wszystkich grupach leczonych²¹

Istotne obserwacje dotyczące podgrupy pacjentów w wieku podeszłym (≥75 lat):

• Zwiększona częstość poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) u pacjentów otrzymujących ranolazynę w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (17,0% vs 11,3%)
• Zwiększenie śmiertelności z wszystkich przyczyn u pacjentów otrzymujących ranolazynę (9,2% vs 5,1%, p = 0,074)²²

Skuteczność w różnych grupach etnicznych

Należy podkreślić, że do kontrolowanych badań klinicznych włączono niewielką liczbę pacjentów niebędących przedstawicielami rasy białej. Z tego powodu nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Ralik u pacjentów innych ras.²³

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych

Ranolazyna, substancja czynna produktu leczniczego Ralik, wykazuje unikalne działanie przeciwdławicowe poprzez hamowanie późnego prądu sodowego w komórkach mięśnia sercowego. Mechanizm ten różni się od tradycyjnych leków przeciwdławicowych i prowadzi do zmniejszenia wewnątrzkomórkowego przeładowania wapniem podczas niedokrwienia, co poprawia relaksację mięśnia sercowego i zmniejsza sztywność rozkurczową lewej komory.

Liczne badania kliniczne potwierdziły skuteczność ranolazyny zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwdławicowymi. Produkt Ralik znacząco zmniejsza częstość napadów bólu dławicowego, ogranicza konieczność stosowania nitrogliceryny oraz wydłuża czas do wystąpienia bólu podczas prób wysiłkowych.

Charakterystyczne dla ranolazyny jest korzystne działanie elektrofizjologiczne, obejmujące zmniejszenie częstości arytmii, przy jednoczesnym wpływie na parametry elektrokardiograficzne, takie jak odstęp QT czy morfologia załamka T. W dużych badaniach klinicznych nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka śmiertelności ani poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, co potwierdza korzystny profil bezpieczeństwa leku – z wyjątkiem grupy pacjentów w wieku podeszłym (≥75 lat), u których odnotowano zwiększoną częstość poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych.