Właściwości farmakokinetyczne
Ralik 375 mg

Właściwości farmakokinetyczne ranolazyny

Ranolazyna, dostępna w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 375 mg, 500 mg i 750 mg, charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym, który obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania leku z organizmu. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych tego związku.¹

Wchłanianie ranolazyny

Po podaniu doustnym produktu Ralik, maksymalne stężenie ranolazyny w osoczu (Cmax) obserwuje się w ciągu 4,5 godziny (mediana). Przy schemacie dawkowania dwa razy na dobę, stan stacjonarny jest zwykle osiągany w ciągu 3 dni stosowania leku.²

Średnia bezwzględna biodostępność ranolazyny po podaniu doustnym tabletek o natychmiastowym uwalnianiu wynosi od 35% do 50%, przy czym obserwuje się znaczne zróżnicowanie międzyosobnicze. Istotną cechą farmakokinetyki ranolazyny jest nieproporcjonalny wzrost ekspozycji w stosunku do zwiększenia dawki. W stanie stacjonarnym obserwuje się 2,5–3-krotne zwiększenie AUC (pola pod krzywą stężenia w czasie) wraz ze zwiększaniem dawki z 500 mg do 1000 mg podawanego dwa razy na dobę.³

W badaniu farmakokinetycznym z udziałem zdrowych ochotników, wartość Cmax w stanie stacjonarnym wynosiła około 1770 ng/ml (standardowe odchylenie 1040 ng/ml), natomiast wartość AUC0-12 w stanie stacjonarnym osiągała średnio 13 700 ng × godz./ml (standardowe odchylenie 8290 ng × godz./ml) po podaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę. Warto podkreślić, że pokarm nie wpływa na szybkość ani stopień wchłaniania ranolazyny.⁴

Dystrybucja ranolazyny

Ranolazyna charakteryzuje się umiarkowanym wiązaniem z białkami osocza – około 62% leku wiąże się z białkami osocza, głównie z kwaśną alfa-1 glikoproteiną, a w mniejszym stopniu z albuminami. Średnia objętość dystrybucji (Vss) w stanie stacjonarnym jest znaczna i wynosi 180 l, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek.⁵

Metabolizm ranolazyny

Ranolazyna podlega intensywnemu metabolizmowi w organizmie. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 500 mg znakowanej radioaktywnie ranolazyny ([14C]) zdrowym młodym ochotnikom, ranolazyna w niezmienionej formie stanowiła jedynie około 13% radioaktywności w osoczu. Lek ten ulega złożonym przemianom metabolicznym – zidentyfikowano aż 47 metabolitów w osoczu, ponad 100 metabolitów w moczu i 25 metabolitów w kale.^{100 metabolitów) i kale (25 metabolitów).”>6}

Wyróżniono czternaście głównych szlaków metabolicznych, z których najważniejsze to O-demetylacja i N-dealkilacja. Badania in vitro na mikrosomach ludzkiej wątroby wskazują, że ranolazyna jest metabolizowana głównie przy udziale enzymu CYP3A4, a także CYP2D6. Znaczenie CYP2D6 w metabolizmie ranolazyny ilustruje fakt, że po podaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę u pacjentów bez aktywności CYP2D6 (pacjenci z wolnym metabolizmem) wartość AUC była o 62% wyższa niż u pacjentów z prawidłową aktywnością tego enzymu (pacjenci z szybkim metabolizmem). Przy dawce 1000 mg dwa razy na dobę różnica ta była mniejsza i wynosiła 25%.⁷

Eliminacja ranolazyny

Ranolazyna jest eliminowana głównie poprzez metabolizm, a tylko niewielka część (mniej niż 5% dawki) jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem i kałem. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki 500 mg znakowanej radioaktywnie ranolazyny ([14C]), 73% radioaktywności zostało odzyskane w moczu, a 25% w kale.⁸

Istotną cechą kinetyki ranolazyny jest zależność klirensu od dawki – klirens maleje wraz ze zwiększeniem dawki. Okres półtrwania po podaniu dożylnym wynosi 2–3 godziny. Końcowy okres półtrwania w stanie stacjonarnym po podaniu doustnym ranolazyny jest dłuższy i wynosi około 7 godzin, co wynika z eliminacji ograniczonej szybkością wchłaniania (tzw. efekt flip-flop).⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Właściwości farmakokinetyczne ranolazyny mogą się różnić w zależności od indywidualnych cech pacjenta oraz współistniejących chorób. Różnice te mają istotne znaczenie kliniczne i mogą wymagać modyfikacji dawkowania.

Wpływ płci

Na podstawie badania farmakokinetycznego w populacji obejmującego 928 pacjentów z dławicą i zdrowych ochotników, stwierdzono, że płeć nie ma klinicznie istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne ranolazyny.¹⁰

Pacjenci w podeszłym wieku

Sam wiek nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę ranolazyny. Należy jednak zauważyć, że u pacjentów w podeszłym wieku może występować zwiększona ekspozycja na ranolazynę w związku ze zmniejszeniem czynności nerek związanym z wiekiem.¹¹

Wpływ masy ciała

Masa ciała pacjenta wpływa na ekspozycję na ranolazynę. W porównaniu do pacjentów o masie ciała 70 kg, u pacjentów o masie ciała 40 kg ekspozycja na lek jest około 1,4-krotnie większa.¹²

Zastoinowa niewydolność krążenia

U pacjentów z zastoinową niewydolnością krążenia klasy III i IV według klasyfikacji NYHA stężenie ranolazyny w osoczu jest około 1,3-krotnie większe w porównaniu do pacjentów bez tej choroby.¹³

Zaburzenia czynności nerek

Upośledzenie czynności nerek istotnie wpływa na farmakokinetykę ranolazyny. W specjalnym badaniu oceniającym wpływ czynności nerek na farmakokinetykę tego leku zaobserwowano, że wartość AUC ranolazyny była średnio 1,7 do 2-krotnie większa u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁴

Charakterystyczną cechą była znaczna zmienność międzyosobnicza w zakresie wartości AUC u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ponadto wraz ze zmniejszeniem czynności nerek obserwowano wzrost wartości AUC metabolitów ranolazyny. Szczególnie istotne jest to, że wartość AUC jednego farmakologicznie aktywnego metabolitu ranolazyny była aż 5-krotnie większa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁵

W analizie farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 40 ml/min) stwierdzono 1,2-krotne zwiększenie ekspozycji na ranolazynę. Natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 10–30 ml/min) obserwowano 1,3 do 1,8-krotne zwiększenie ekspozycji na lek.¹⁶

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ dializy na farmakokinetykę ranolazyny.¹⁷

Zaburzenia czynności wątroby

Funkcja wątroby odgrywa istotną rolę w metabolizmie ranolazyny. Farmakokinetykę ranolazyny oceniano u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Wartość AUC ranolazyny pozostała niezmieniona u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast zwiększała się 1,8-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁸

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano bardziej wyraźne wydłużenie odstępu QT. Brak jest danych dotyczących stosowania ranolazyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁹

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań parametrów farmakokinetycznych ranolazyny w populacji dzieci i młodzieży (poniżej 18 lat).<sup data-drug="Ralik" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dzieci i młodzież: Nie badano parametrów farmakokinetycznych ranolazyny w populacji dzieci i młodzieży (20