Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Ralik

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania ranolazyny dostarczają istotnych informacji dotyczących potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku u pacjentów z dławicą piersiową. Dane te pochodzą z szeregu badań eksperymentalnych przeprowadzonych na różnych modelach zwierzęcych, które oceniały toksyczność, wpływ na płodność oraz potencjał rakotwórczy leku.¹

Toksyczność ostra i działania niepożądane w badaniach na zwierzętach

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano, że ranolazyna powodowała drgawki oraz zwiększoną śmiertelność u szczurów i psów przy stężeniach w osoczu około 3-krotnie wyższych niż stężenie występujące po zastosowaniu proponowanej maksymalnej dawki klinicznej. Te objawy neurotoksyczności nie były obserwowane podczas badań klinicznych u ludzi przy zalecanych dawkach terapeutycznych.²

Toksyczność przewlekła i wpływ na układ endokrynny

Badania toksyczności przewlekłej przeprowadzone na szczurach wykazały, że podawanie ranolazyny w dawkach nieznacznie większych niż dawki stosowane u pacjentów prowadziło do zmian w nadnerczach. Zmiany te były związane ze zwiększonym stężeniem cholesterolu w osoczu. Warto podkreślić, że podobnych zmian nie zaobserwowano u ludzi poddanych terapii ranolazyna, a badania kliniczne nie wykazały wpływu leku na oś korowo-nadnerczową u pacjentów.³

Badania rakotwórczości

Przeprowadzono długoterminowe badania potencjału rakotwórczego ranolazyny na modelach zwierzęcych. U myszy stosowano dawki do 50 mg/kg/dobę (150 mg/m²/dobę), a u szczurów do 150 mg/kg/dobę (900 mg/m²/dobę). Wyniki tych badań nie wykazały istotnego statystycznie zwiększenia częstości występowania jakichkolwiek rodzajów nowotworów. Zastosowane dawki odpowiadały odpowiednio 0,1 i 0,8 maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wynoszącej 2 gramy w przeliczeniu na mg/m² i stanowiły maksymalne tolerowane dawki dla badanych gatunków zwierząt.⁴

Wpływ na płodność

Badania nad wpływem ranolazyny na płodność przeprowadzono na szczurach obu płci. Doustne podawanie leku, które prowadziło do ekspozycji (AUC) 3,6-krotnie większej u samców i 6,6-krotnie większej u samic niż spodziewana u ludzi, nie wykazało negatywnego wpływu na płodność zwierząt. Wyniki te sugerują, że ranolazyna nie wpływa istotnie na funkcje rozrodcze przy ekspozycji znacznie przekraczającej poziomy terapeutyczne osiągane u pacjentów.⁵

Toksyczność rozwojowa i wpływ na rozród

Przeprowadzono kompleksowe badania dotyczące toksycznego wpływu ranolazyny na rozwój płodu u szczurów oraz królików. Wyniki tych badań wykazały:

• Króliki: Nie zaobserwowano negatywnego wpływu na płody przy ekspozycji (AUC) matek na ranolazynę w stężeniach podobnych do spodziewanych u ludzi.⁶
• Szczury: Nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na płody przy ekspozycji matek na stężenia ranolazyny dwukrotnie wyższe niż spodziewane u ludzi. Jednak przy ekspozycji 7,5-krotnie wyższej niż terapeutyczna obserwowano zmniejszenie masy ciała płodów oraz opóźnienie kostnienia.⁷

Toksyczność pourodzeniowa

Badania pourodzeniowej toksyczności ranolazyny przeprowadzone na szczurach wykazały:

• Przy ekspozycji 1,3-krotnie wyższej u karmiących matek niż spodziewana u ludzi, nie odnotowano zwiększonej śmiertelności pourodzeniowej potomstwa.⁸
• Przy ekspozycji 3-krotnie wyższej zaobserwowano zwiększoną śmiertelność pourodzeniową potomstwa.⁹
• Potwierdzono przenikanie ranolazyny do mleka karmiących samic szczurów.¹⁰
• U noworodków szczurów nie zaobserwowano działań niepożądanych przy ekspozycji na stężenia porównywalne z tymi obserwowanymi u ludzi.¹¹

Przedstawione dane przedkliniczne wskazują, że ranolazyna w dawkach terapeutycznych wykazuje akceptowalny profil bezpieczeństwa, a zaobserwowane działania niepożądane w modelach zwierzęcych występują głównie przy ekspozycjach znacznie przekraczających maksymalne ekspozycje u ludzi. Niemniej jednak należy zachować ostrożność podczas stosowania leku Ralik u kobiet w ciąży oraz podczas karmienia piersią ze względu na potencjalne ryzyko przenikania substancji czynnej do mleka matki.¹²