Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
RABADA 5 mg + 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku RABADA

Produkt leczniczy RABADA zawiera dwie substancje czynne: bisoprolol (w postaci fumaranu) i ramipryl. Dane przedkliniczne dla obu substancji zostały szczegółowo przebadane w różnych modelach doświadczalnych i obejmują ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na reprodukcję, potencjału genotoksycznego oraz rakotwórczego.¹

Badania przedkliniczne bisoprololu

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania bisoprololu, jego toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego zagrożenia dla populacji ludzkiej.²

Wpływ bisoprololu na reprodukcję

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję bisoprolol nie wykazywał negatywnego wpływu na płodność ani inne ogólne parametry reprodukcyjne. Jednakże, podobnie jak inne beta-adrenolityki, bisoprolol podawany w dużych dawkach wykazywał działanie toksyczne u ciężarnych samic zwierząt doświadczalnych. Obserwowano zmniejszone przyjmowanie pokarmu oraz redukcję masy ciała u ciężarnych samic.³

Toksyczne działanie bisoprololu na zarodek i płód obejmowało:⁴

• Zwiększoną częstość resorpcji płodu
• Zmniejszoną masę urodzeniową potomstwa
• Opóźniony rozwój fizyczny potomstwa

Co istotne, pomimo obserwowanych efektów toksycznych, bisoprolol nie wykazywał działania teratogennego w badaniach przedklinicznych.⁵

Ramipryl – toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej ramiprylu po podaniu doustnym przeprowadzone na gryzoniach i psach nie wykazały istotnego toksycznego działania. W badaniach, w których oceniano toksyczność po długotrwałym podawaniu doustnym ramiprylu u szczurów, psów i małp stwierdzono zmiany stężenia elektrolitów w osoczu oraz zmiany parametrów hematologicznych.⁶

Ramipryl – wpływ na nerki

U psów i małp po podaniu ramiprylu w dawce 250 mg/kg/dobę zaobserwowano znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego, co jest efektem farmakodynamicznym tego leku związanym z jego mechanizmem działania. W badaniach tolerancji stwierdzono, że szczury, psy i małpy dobrze tolerowały ramipryl w dawkach dobowych wynoszących odpowiednio 2, 2,5 i 8 mg/kg/dobę – przy tych dawkach nie obserwowano szkodliwego działania.⁷

Szczególnie istotne jest, że u bardzo młodych szczurów, którym podano pojedynczą dawkę ramiprylu, zaobserwowano nieodwracalne uszkodzenie nerek. Ten efekt wymaga uwzględnienia w przypadku stosowania leku u dzieci i młodzieży.⁸

Ramipryl – wpływ na reprodukcję

Badania toksycznego wpływu ramiprylu na reprodukcję przeprowadzone na szczurach, królikach i małpach nie wykazały teratogennych właściwości leku. Również płodność nie uległa pogorszeniu ani u samic, ani u samców szczura.⁹

Istotny jest fakt, że podawanie ramiprylu w dawkach dobowych 50 mg/kg masy ciała lub większych samicom szczura w okresie ciąży i laktacji powodowało nieodwracalne uszkodzenie nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa.¹⁰

Ramipryl – potencjał genotoksyczny

Szczegółowe badania mutagenności ramiprylu z wykorzystaniem różnych systemów badawczych nie wykazały właściwości mutagennych ani genotoksycznych tej substancji czynnej.¹¹

Ocena ryzyka środowiskowego

Produkt leczniczy RABADA zawiera dwie dobrze poznane substancje czynne – bisoprolol i ramipryl. W praktyce klinicznej RABADA będzie przepisywany jako bezpośredni zamiennik indywidualnych dawek bisoprololu i ramiprylu, a zatem nie przewiduje się zwiększenia narażenia środowiskowego związanego ze stosowaniem tego produktu.¹²

Wnioski z badań przedklinicznych

Na podstawie dostępnych danych przedklinicznych można stwierdzić, że zarówno bisoprolol, jak i ramipryl wykazują akceptowalny profil bezpieczeństwa. Szczególną uwagę należy zwrócić na potencjalny wpływ ramiprylu na nerki u młodych osobników oraz na możliwe działanie toksyczne dużych dawek bisoprololu w okresie ciąży. Dane przedkliniczne nie wskazują na potencjał teratogenny, mutagenny ani kancerogenny obu substancji czynnych przy stosowaniu dawek terapeutycznych.¹³