Mechanizm działania leku RABADA

RABADA to złożony produkt leczniczy zawierający dwie substancje czynne: bisoprolol (w postaci fumaranu) i ramipryl, które wykazują komplementarne działanie w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego.¹

Działanie bisoprololu

Bisoprolol jest wysoce selektywnym beta1-adrenolitykiem, który charakteryzuje się brakiem wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej oraz istotnego klinicznie działania stabilizującego błony komórkowe. Dzięki wysokiej selektywności w stosunku do receptorów beta1-adrenergicznych, bisoprolol wykazuje jedynie niewielkie powinowactwo do receptorów beta2 zlokalizowanych w mięśniach gładkich oskrzeli i naczyń, a także tych związanych z regulacją metaboliczną. Ta charakterystyka sprawia, że substancja zwykle nie wpływa na opór dróg oddechowych ani na procesy metaboliczne zależne od receptorów beta2.²

Poprzez blokowanie receptorów beta-adrenergicznych w sercu bisoprolol hamuje reakcję na pobudzenie układu współczulnego. Skutkuje to zwolnieniem częstości akcji serca i osłabieniem kurczliwości mięśnia sercowego, co prowadzi do zmniejszenia zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen – efekt korzystny szczególnie w dławicy piersiowej związanej z chorobą wieńcową.³

Działanie ramiprylu

Ramipryl jest prolekiem, który po podaniu ulega przekształceniu do swojego aktywnego metabolitu – ramiprylatu. Ramiprylat hamuje działanie enzymu dipeptydylokarboksypeptydazy I, znanej również jako konwertaza angiotensyny (ACE) lub kininaza II. Enzym ten pełni kluczową rolę w układzie renina-angiotensyna-aldosteron, katalizując konwersję angiotensyny I do angiotensyny II (silnego wazokonstryktora) oraz degradację bradykininy (substancji rozszerzającej naczynia krwionośne).⁴

Hamowanie konwertazy angiotensyny przez ramiprylat prowadzi do zmniejszenia wytwarzania angiotensyny II oraz zahamowania rozkładu bradykininy, co w konsekwencji powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych. Dodatkowo, ponieważ angiotensyna II stymuluje uwalnianie aldosteronu, ramiprylat powoduje również redukcję wydzielania tego hormonu.⁵

Warto zaznaczyć, że przeciętna odpowiedź na monoterapię inhibitorem ACE jest słabsza u pacjentów rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym niż u pacjentów innych ras, co wiąże się z faktem, że u tych osób z nadciśnieniem tętniczym zazwyczaj występuje mała aktywność reniny.⁶

Działanie farmakodynamiczne

Profil działania bisoprololu

Bisoprolol nie wykazuje znaczącego działania inotropowego ujemnego. Maksymalne działanie terapeutyczne bisoprololu obserwuje się po 3-4 godzinach od podania. Ze względu na długi okres półtrwania wynoszący 10-12 godzin, efekt działania bisoprololu utrzymuje się przez pełne 24 godziny, co umożliwia stosowanie leku w wygodnym schemacie dawkowania raz na dobę.⁷

Maksymalne działanie hipotensyjne bisoprololu osiągane jest zwykle po 2 tygodniach systematycznego stosowania. W przypadku doraźnego podania pacjentom z chorobą niedokrwienną serca bez przewlekłej niewydolności serca, bisoprolol zmniejsza częstość akcji serca i objętość wyrzutową, a tym samym zmniejsza pojemność minutową serca i zużycie tlenu.⁸

Przy długotrwałym podawaniu początkowo zwiększony opór obwodowy ulega redukcji. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego beta-adrenolityków opiera się prawdopodobnie na zmniejszeniu aktywności reninowej osocza, co jest istotnym elementem regulacji ciśnienia tętniczego.⁹

Profil działania ramiprylu

Ramipryl w leczeniu nadciśnienia tętniczego wykazuje korzystne działanie poprzez znaczące zmniejszenie obwodowego oporu tętniczego. W standardowych dawkach terapeutycznych nie obserwuje się istotnych zmian w przepływie osocza przez nerki ani we wskaźniku przesączania kłębuszkowego, co potwierdza bezpieczeństwo nerkowe tego leku.¹⁰

Podanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym skutecznie obniża ciśnienie zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez odruchowego przyspieszenia czynności serca, co stanowi dodatkową korzyść terapeutyczną. Początek działania przeciwnadciśnieniowego po podaniu pojedynczej dawki staje się widoczny już po 1-2 godzinach od przyjęcia leku, a maksymalne efekty obserwuje się po 3-6 godzinach.¹¹

Działanie hipotensyjne pojedynczej dawki ramiprylu utrzymuje się zazwyczaj przez całą dobę (24 godziny), co pozwala na wygodne dawkowanie raz na dobę. Maksymalne efekty przeciwnadciśnieniowe podczas długotrwałego leczenia ramiprylem osiągane są po 3-4 tygodniach regularnego stosowania. Istotne jest, że nagłe odstawienie ramiprylu nie powoduje efektu „z odbicia” w postaci gwałtownego wzrostu ciśnienia tętniczego.¹²

W leczeniu niewydolności serca ramipryl wykazuje korzystne działanie, szczególnie u pacjentów z klasą II-IV według klasyfikacji NYHA (New York Heart Association). Stosowany obok konwencjonalnego leczenia diuretykami i opcjonalnie glikozydami nasercowymi, ramipryl pozytywnie wpływa na hemodynamikę serca poprzez obniżenie ciśnienia napełniania lewej i prawej komory, zmniejszenie całkowitego obwodowego oporu naczyniowego, zwiększenie pojemności minutowej serca oraz poprawę wskaźnika sercowego.¹³ Dodatkowo ramipryl zmniejsza aktywację neuroendokrynną, co jest istotnym elementem w długoterminowym leczeniu niewydolności serca.¹⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Bisoprolol – dowody z badań klinicznych

Skuteczność bisoprololu w leczeniu niewydolności serca została potwierdzona w badaniu CIBIS II (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II), w którym uczestniczyło 2647 pacjentów. W tej grupie 83% (N = 2202) stanowili pacjenci z niewydolnością serca klasy III według klasyfikacji NYHA, a 17% (N = 445) z klasą IV. Wszyscy uczestnicy badania mieli stabilną, objawową skurczową niewydolność serca z frakcją wyrzutową ≤ 35% potwierdzoną w badaniu echokardiograficznym.¹⁵

Wyniki badania CIBIS II wykazały, że stosowanie bisoprololu prowadziło do istotnej redukcji całkowitej śmiertelności z 17,3% w grupie placebo do 11,8% w grupie otrzymującej bisoprolol, co stanowi względną redukcję o 34%. Szczególnie zauważalny był wpływ na zmniejszenie częstości nagłych zgonów (redukcja względna o 44%, z 6,3% do 3,6%) oraz liczby epizodów niewydolności serca wymagających hospitalizacji (redukcja względna o 36%, z 17,6% do 12%).¹⁶

Ponadto u pacjentów leczonych bisoprololem stwierdzono istotną poprawę stanu czynnościowego według klasyfikacji NYHA. W fazie rozpoczynania leczenia i dostosowywania dawki bisoprololu odnotowano hospitalizacje z powodu bradykardii (0,53%), niedociśnienia tętniczego (0,23%) i ostrej dekompensacji (4,97%), jednak częstość tych zdarzeń nie była większa niż w grupie placebo (odpowiednio 0%, 0,3% i 6,74%).¹⁷

W całym okresie badania liczba udarów mózgu zakończonych zgonem lub prowadzących do niepełnosprawności wyniosła 20 w grupie leczonej bisoprololem i 15 w grupie placebo.¹⁸

Ramipryl – dowody z badań klinicznych

Skuteczność w nadciśnieniu tętniczym

Działanie przeciwnadciśnieniowe ramiprylu zostało potwierdzone zarówno w badaniach nieporównawczych przeprowadzonych w codziennej praktyce klinicznej, jak i w kontrolowanych badaniach klinicznych. U około 85% pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem samoistnym zaobserwowano prawidłową odpowiedź na leczenie ramiprylem w dawce 2,5 lub 5 mg/dobę.¹⁹

Odsetek odpowiedzi na monoterapię ramiprylem jest niższy u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem (około 40%), jednak działanie hipotensyjne można wzmocnić poprzez dodanie leku moczopędnego. Warto podkreślić, że stosowanie inhibitora ACE w skojarzeniu z tiazydem zmniejsza również ryzyko hipokaliemii wywołanej lekami moczopędnymi.²⁰

Pojedyncza dawka ramiprylu w zakresie 2,5 do 20 mg podana doustnie pacjentom z nadciśnieniem pierwotnym obniża zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie tętnicze w sposób zależny od dawki, nie zaburzając przy tym prawidłowych dobowych wahań ciśnienia tętniczego ani częstości akcji serca. Maksymalny efekt przeciwnadciśnieniowy pojawia się po 4-8 godzinach i utrzymuje się przez pełną dobę od momentu podania.²¹

Skuteczność działania przeciwnadciśnieniowego ramiprylu utrzymuje się również u pacjentów z cukrzycą. Dane naukowe wskazują, że lek ma korzystny wpływ na zmniejszenie wydalania albumin z moczem u pacjentów z cukrzycą i nefropatią. Ramipryl zmniejsza także przerost lewej komory serca. W praktyce klinicznej lek jest dobrze tolerowany – leczenie przerywa z powodu nietolerancji maksymalnie 5% pacjentów.²²

Skuteczność w niewydolności serca

Korzystne działanie ramiprylu w niewydolności serca obejmuje szereg mechanizmów, w tym:

• Zmniejszenie obciążenia następczego, co zwiększa objętość wyrzutową komór i poprawia frakcję wyrzutową
• Zmniejszenie obciążenia wstępnego, co redukuje przekrwienie płucne i ogólnoustrojowe oraz obrzęki
• Poprawę stosunku podaży tlenu do zapotrzebowania, głównie poprzez zmniejszenie zapotrzebowania dzięki redukcji obciążenia następczego i wstępnego
• Zapobieganie niekorzystnej przebudowie mięśnia sercowego wywoływanej przez angiotensynę II²³

U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką zastoinową niewydolnością serca zastosowanie pojedynczej doustnej dawki ramiprylu 5 mg lub 10 mg skutkowało korzystnym zmniejszeniem obciążenia wstępnego i następczego z odruchowym wzrostem pojemności minutowej serca. Działanie ramiprylu okazało się skuteczne również u pacjentów po zawale mięśnia sercowego, pomagając ograniczyć niekorzystną przebudowę mięśnia sercowego występującą po zawale.²⁴

Prowadzone na dużą skalę badanie AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) wykazało, że ramipryl podawany w dawce 5 mg lub 10 mg/dobę istotnie zmniejszał ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 27% u pacjentów z klinicznymi objawami niewydolności serca po ostrym zawale mięśnia sercowego. Korzyści z leczenia ramiprylem były widoczne już po 30 dniach terapii i były szczególnie wyraźne u pacjentów z poważniejszymi uszkodzeniami komór po zawale.²⁵

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym i działanie nefroprotekcyjne

Istotne dowody na korzyści stosowania ramiprylu w prewencji chorób sercowo-naczyniowych pochodzą z badania HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), w którym uczestniczyło ponad 9200 pacjentów. W badaniu wzięli udział pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej: osoby po przebytym incydencie sercowo-naczyniowym o etiologii miażdżycowej (choroba niedokrwienna serca, udar mózgu lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie) lub pacjenci z cukrzycą i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego (potwierdzona mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, zwiększony poziom cholesterolu całkowitego, niski poziom cholesterolu HDL lub palenie tytoniu).²⁶

Wyniki badania HOPE wykazały, że ramipryl statystycznie istotnie zmniejsza częstość występowania zawału mięśnia sercowego, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz udaru, zarówno każdego z tych zdarzeń analizowanego osobno, jak i wszystkich łącznie (złożony pierwszorzędowy punkt końcowy).²⁷

Badania dotyczące podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron

Przeprowadzono dwa duże randomizowane badania kliniczne oceniające jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II: ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).²⁸

Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D koncentrowało się na pacjentach z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.²⁹

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzystnych efektów dotyczących parametrów nerkowych i/lub wyników w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej w porównaniu z monoterapią. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia przy jednoczesnym stosowaniu obu grup leków.³⁰

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie również w przypadku innych leków z tych grup. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.³¹

Podobne wnioski płyną z badania ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), którego celem było zbadanie korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie to zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w porównaniu z grupą placebo, a także większą częstość zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek.³²

Badania u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono randomizowane badanie kliniczne z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo, z udziałem 244 dzieci z nadciśnieniem tętniczym (w 73% przypadków było to nadciśnienie samoistne) w wieku od 6 do 16 lat. Pacjenci otrzymywali małe, średnie lub duże dawki ramiprylu dostosowane tak, aby osiągnąć stężenie ramiprylatu w osoczu odpowiadające stężeniu osiąganemu u osób dorosłych po podaniu dawek 1,25 mg, 5 mg i 20 mg w przeliczeniu na masę ciała.³³

Po 4 tygodniach leczenia ramipryl okazał się nieskuteczny w obniżaniu ciśnienia skurczowego, jednak w największej dawce wykazywał działanie obniżające ciśnienie rozkurczowe. Przy zastosowaniu średnich lub dużych dawek obserwowano istotne obniżenie zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem.³⁴

W kolejnym 4-tygodniowym, randomizowanym badaniu odstawiania z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, w którym uczestniczyło 218 dzieci w wieku od 6 do 16 lat (75% z nadciśnieniem samoistnym), nie zaobserwowano takiego efektu. Mimo niewielkiego zmniejszenia wartości zarówno rozkurczowego, jak i skurczowego ciśnienia tętniczego, nie powróciły one do wartości wyjściowych w sposób istotny statystycznie po zastosowaniu żadnego z trzech badanych zakresów dawek [dawki małe (0,625 mg – 2,5 mg), dawki średnie (2,5 mg – 10 mg) lub dawki duże (5 mg – 20 mg)] ramiprylu, przeliczanych odpowiednio do masy ciała.³⁵

W badaniach pediatrycznych nie zaobserwowano liniowej zależności reakcji od dawki ramiprylu.³⁶