Właściwości farmakodynamiczne kwetiapiny – wprowadzenie

Kwetiapina należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwpsychotyczne; diazepiny, oksazepiny i tiazepiny (kod ATC: N05A H04). Jest to lek przeciwpsychotyczny o atypowym profilu działania, posiadający unikalne właściwości farmakodynamiczne, które determinują jego zastosowanie kliniczne w schizofrenii oraz zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych.¹

Mechanizm działania kwetiapiny

Kwetiapina oraz jej aktywny metabolit norkwetiapina oddziałują na wiele receptorów neuroprzekaźników w ośrodkowym układzie nerwowym. Oba związki wykazują powinowactwo do receptorów serotoninergicznych (5HT2) w mózgu oraz receptorów dopaminergicznych D1 i D2. Przeciwpsychotyczne działanie kliniczne kwetiapiny oraz niska częstość występowania pozapiramidowych działań niepożądanych w porównaniu z typowymi lekami przeciwpsychotycznymi przypisuje się bardziej wybiórczemu działaniu antagonistycznemu wobec receptorów 5HT2 niż receptorów D2.²

Profil powinowactwa do receptorów

Charakterystyczny profil receptorowy kwetiapiny obejmuje:

• Brak zauważalnego powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych
• Wysokie powinowactwo do receptorów histaminergicznych
• Wysokie powinowactwo do receptorów alfa1-adrenergicznych
• Umiarkowane powinowactwo do receptorów alfa2-adrenergicznych
• Niewielkie powinowactwo do receptorów muskarynowych

Natomiast norkwetiapina charakteryzuje się:

• Średnim lub znacznym powinowactwem do receptorów muskarynowych
• Zdolnością hamowania czynnika transportującego norepinefrynę (NET)
• Częściowym działaniem agonistycznym na receptory 5HT1A

Taki profil farmakodynamiczny tłumaczy działanie przeciwcholinergiczne kwetiapiny oraz skuteczność terapeutyczną tego leku jako środka przeciwdepresyjnego.³

Działanie farmakodynamiczne

Kwetiapina wykazuje aktywność w testach oceniających działanie przeciwpsychotyczne, takich jak test odruchu unikania. Lek skutecznie hamuje działanie agonistów dopaminy, co można potwierdzić zarówno w testach behawioralnych, jak i badaniach elektrofizjologicznych. Zwiększenie stężenia metabolitów dopaminy stanowi neurochemiczny wskaźnik blokady receptorów D2.⁴

Atypowe właściwości przeciwpsychotyczne

Badania przedkliniczne potwierdzają, że kwetiapina wykazuje właściwości atypowego leku przeciwpsychotycznego:

• Minimalne ryzyko wywoływania objawów pozapiramidowych w porównaniu z typowymi neuroleptykami
• Brak tendencji do wywoływania nadwrażliwości receptorów D2 podczas przewlekłego stosowania
• Słabe działanie kataleptyczne przy dawkach skutecznie blokujących receptor dopaminowy D2
• Wybiórcze hamowanie przewodnictwa w neuronach układu limbicznego, prowadzące do blokady depolaryzacyjnej szlaku mezolimbicznego
• Brak wpływu na zawierające dopaminę neurony układu nigrostriatalnego

Zarówno po krótkotrwałym, jak i przewlekłym stosowaniu kwetiapina wywołuje minimalne objawy dystonii u małp z rodzaju Cebus, które są uwrażliwione na haloperydol lub nie otrzymywały wcześniej leków neuroleptycznych.⁵

Skuteczność kliniczna

Skuteczność w schizofrenii

Trzy badania kliniczne kontrolowane placebo z zastosowaniem różnych dawek kwetiapiny u pacjentów ze schizofrenią nie wykazały różnic pomiędzy grupą otrzymującą kwetiapinę a grupą placebo pod względem częstości wywoływania objawów pozapiramidowych lub jednoczesnego stosowania leków przeciwcholinergicznych. Badania z użyciem stałych dawek kwetiapiny w zakresie od 75 do 750 mg/dobę również nie dostarczyły dowodów na zwiększoną częstość wywoływania objawów pozapiramidowych lub konieczność równoczesnego stosowania leków przeciwcholinergicznych.⁶

Długoterminowa skuteczność kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu w zapobieganiu nawrotom schizofrenii nie została potwierdzona w zaślepionych badaniach klinicznych. Jednakże w otwartych badaniach klinicznych u pacjentów ze schizofrenią kwetiapina okazała się skuteczna w utrzymaniu poprawy klinicznej podczas kontynuacji leczenia u pacjentów, którzy początkowo zareagowali na terapię, co sugeruje pewną długoterminową skuteczność.⁷

Skuteczność w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych

Leczenie epizodów maniakalnych:

W czterech kontrolowanych placebo badaniach klinicznych oceniających dawki kwetiapiny do 800 mg/dobę w leczeniu umiarkowanych do ciężkich epizodów maniakalnych (w dwóch jako monoterapia, w dwóch w terapii skojarzonej z litem lub diwalproinianem) nie zaobserwowano różnic między grupami otrzymującymi kwetiapinę i placebo pod względem częstości występowania pozapiramidowych działań niepożądanych lub konieczności równoczesnego stosowania leków przeciwcholinergicznych.⁸

W dwóch badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, lek wykazał większą skuteczność niż placebo w redukcji objawów maniakalnych po 3 i po 12 tygodniach leczenia. Średnia dawka kwetiapiny u pacjentów odpowiadających na leczenie wynosiła około 600 mg/dobę, a u około 85% pacjentów mieściła się w zakresie od 400 do 800 mg/dobę.⁹

Dane dotyczące stosowania kwetiapiny z diwalproeksem lub litem w leczeniu ostrych, umiarkowanych do ciężkich epizodów maniakalnych przez 3 oraz 6 tygodni są ograniczone, ale takie leczenie skojarzone było dobrze tolerowane. Badania kliniczne wykazały efekt addycyjny po 3 tygodniach terapii, natomiast drugie badanie nie potwierdziło tego efektu po 6 tygodniach leczenia.¹⁰

W 6-tygodniowym, randomizowanym badaniu klinicznym oceniającym stosowanie litu oraz kwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z placebo oraz kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu u dorosłych pacjentów z ostrym stanem maniakalnym, różnica średniej poprawy w skali manii YMRS (Young Mania Rating Scale) pomiędzy grupą przyjmującą dodatkowo lit a grupą przyjmującą dodatkowo placebo wyniosła 2,8 punktu. Różnica w odsetku pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie (odpowiedź zdefiniowana jako ≥50% poprawa w skali YMRS w stosunku do wartości wyjściowej) wyniosła 11% (79% w grupie z litem vs. 68% w grupie z placebo).¹¹

Leczenie epizodów depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej:

W 4 badaniach klinicznych, podczas 8-tygodniowej terapii pacjentów z epizodami depresji o umiarkowanym i ciężkim nasileniu w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej typu I lub II, stosowanie kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 300 mg i 600 mg wykazało znamiennie większą skuteczność niż placebo w odniesieniu do:

• Średniej poprawy według skali depresji Montgomery-Asberg (MADRS)
• Odpowiedzi zdefiniowanej jako co najmniej 50% poprawa łącznej punktacji w skali MADRS w porównaniu do wartości wyjściowych

Nie stwierdzono różnic w wielkości odpowiedzi pomiędzy grupami pacjentów otrzymujących kwetiapinę o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 300 mg i 600 mg.¹²

W przedłużonej obserwacji w dwóch z powyższych badań wykazano, że długotrwałe leczenie pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na stosowanie kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 300 mg lub 600 mg, było skuteczne w porównaniu z placebo w odniesieniu do objawów depresji, ale nie w odniesieniu do objawów maniakalnych.¹³

Przeciwdziałanie nawrotom w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych

W dwóch badaniach klinicznych oceniających kwetiapinę w połączeniu z lekami stabilizującymi nastrój u pacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lub mieszanymi, połączenie z kwetiapiną wykazało większą skuteczność niż monoterapia lekami stabilizującymi nastrój w wydłużaniu czasu do nawrotu zmienionego nastroju (maniakalnego, mieszanego lub depresyjnego). Kwetiapinę podawano w dawkach od 400 mg do 800 mg na dobę, podzielonych na dwie dawki, w połączeniu z litem lub walproinianem.¹⁴

W długoterminowym badaniu (do 2 lat leczenia) oceniającym przeciwdziałanie nawrotom u pacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lub mieszanymi, kwetiapina wykazała większą skuteczność w porównaniu z placebo w wydłużaniu czasu do nawrotu zmiennego nastroju u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową typu I. Zmiany nastroju obserwowano u 91 pacjentów (22,5%) w grupie stosującej kwetiapinę, u 208 pacjentów (51,5%) w grupie placebo i u 95 (26,1%) w grupie leczonej litem. U pacjentów, którzy odpowiedzieli na terapię kwetiapiną, nie zaobserwowano wydłużenia czasu do nawrotu zmienionego nastroju po zamianie leczenia z kwetiapiny na lit, w porównaniu z kontynuacją leczenia kwetiapiną.¹⁵

Dawkowanie i skuteczność kliniczna

Badania kliniczne potwierdziły skuteczność kwetiapiny w leczeniu schizofrenii i manii przy dawkowaniu dwa razy na dobę, pomimo stosunkowo krótkiego okresu półtrwania kwetiapiny wynoszącego około 7 godzin. Dane z badań z wykorzystaniem emisyjnej tomografii pozytronowej (PET) wykazały, że połączenia kwetiapiny z receptorami 5HT₂ i D₂ utrzymują się do 12 godzin po podaniu leku. Skuteczność i bezpieczeństwo dawek większych niż 800 mg na dobę nie zostały dotychczas zbadane.¹⁶