Właściwości farmakodynamiczne
Provera 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne medroksyprogesteronu octanu

Medroksyprogesteronu octan, substancja czynna produktu leczniczego Provera, należy do grupy farmakoterapeutycznej progestagenów (kod ATC: G03DA02). Jest to syntetyczna pochodna progesteronu o budowie zbliżonej do endogennego hormonu – 17α-hydroksy-6α-metyloprogesteronu octan.¹

Mechanizm działania

Medroksyprogesteronu octan wykazuje złożony mechanizm działania farmakologicznego na układ endokrynny. Jako syntetyczna cząsteczka progestynowa o strukturze podobnej do endogennego progesteronu, wywiera szereg udokumentowanych efektów farmakologicznych:²

• Hamowanie wydzielania gonadotropin przysadkowych – blokuje uwalnianie hormonu folikulotropowego (FSH) i luteinizującego (LH)³
• Redukcja stężenia ACTH i hydrokortyzonu w krwiobiegu⁴
• Zmniejszenie obwodowego stężenia testosteronu we krwi⁵
• Obniżenie stężenia estrogenów w krwiobiegu obwodowym – rezultat podwójnego mechanizmu: hamowania wydzielania FSH oraz indukcji enzymatycznej reduktazy wątrobowej, co prowadzi do zwiększonego klirensu testosteronu i w konsekwencji zmniejszenia konwersji androgenów do estrogenów⁶

Efekty fizjologiczne

Podawany doustnie w zalecanych dawkach kobietom z prawidłowym endogennym wydzielaniem estrogenów, medroksyprogesteronu octan indukuje transformację błony śluzowej macicy ze stadium proliferacyjnego w stadium wydzielnicze.⁷ Substancja wykazuje działania androgenne i anaboliczne, natomiast brak jest istotnego działania estrogennego.⁸

Przy podawaniu pozajelitowym medroksyprogesteronu octan hamuje produkcję gonadotropin, co zapobiega dojrzewaniu pęcherzyków Graafa i prowadzi do braku owulacji. Efekt ten nie występuje jednak przy standardowych dawkach doustnych podawanych jako pojedyncze dawki dobowe, co wynika z dostępnych danych klinicznych.⁹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badanie Women’s Health Initiative Study (WHI)

Badanie WHI było kluczowym projektem badawczym oceniającym wpływ skojarzenia skoniugowanych estrogenów końskich (CEE) w dawce 0,625 mg z medroksyprogesteronu octanem (MPA) w dawce 2,5 mg u kobiet po menopauzie. Do części badania z terapią skojarzoną zakwalifikowano 16 608 kobiet po menopauzie w wieku 50-79 lat z zachowaną macicą.¹⁰

Głównym celem badania była ocena częstości występowania choroby niedokrwiennej serca (zawału serca nieprowadzącego do zgonu albo zgonu z powodu choroby niedokrwiennej serca), przy czym wystąpienie inwazyjnego raka piersi stanowiło główne monitorowane działanie niepożądane.¹¹

Badanie zakończono przedwcześnie po średnim okresie obserwacji wynoszącym 5,2 roku (planowany czas trwania wynosił 8,5 roku). Przyczyną była przewaga ryzyka wystąpienia raka piersi i incydentów sercowo-naczyniowych nad potencjalnymi korzyściami terapeutycznymi, zgodnie z wcześniej ustalonymi kryteriami przerwania badania.¹²

Istotnym pozytywnym efektem terapii skojarzonej CEE/MPA był znaczący spadek częstości złamań osteoporotycznych o 23% oraz wszystkich złamań o 24%.¹³

Badanie Million Women Study (MWS)

Million Women Study było prospektywnym badaniem kohortowym przeprowadzonym w Wielkiej Brytanii, obejmującym 1 084 110 kobiet w wieku 50-64 lat. W głównych analizach ryzyka wystąpienia raka piersi w związku z hormonalną terapią zastępczą (HT) uwzględniono 828 923 kobiety z określonym czasem, jaki upłynął od menopauzy.¹⁴

W populacji badanej 50% kobiet stosowało w pewnym okresie hormonalną terapię zastępczą. Wśród uczestniczek stosujących HT w momencie włączenia do badania, 41% przyjmowało preparaty zawierające wyłącznie estrogeny, a 50% stosowało skojarzenia estrogenów z progestagenami.¹⁵

Średni okres obserwacji wynosił 2,6 roku w przypadku analiz częstości występowania nowotworów oraz 4,1 roku w przypadku analiz umieralności.¹⁶

Badania Heart and Estrogen/progestin Replacement Studies (HERS)

Badania HERS i HERS II stanowiły dwa randomizowane, prospektywne badania kliniczne oceniające efekty długotrwałej doustnej terapii skojarzonej ciągłym podawaniem CEE/MPA (0,625 mg CEE i 2,5 mg MPA) u kobiet po menopauzie z chorobą niedokrwienną serca (CHD) w kontekście wtórnej prewencji kardiologicznej.¹⁷

Do badania włączono 2763 kobiety po menopauzie z zachowaną macicą, których średni wiek wynosił 66,7 lat. Łączny okres obserwacji wynosił 6,8 roku – 4,1 roku w badaniu HERS oraz dodatkowe 2,7 roku w badaniu HERS II.¹⁸

Badanie Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS)

Badanie WHIMS, będące częścią projektu WHI, objęło 4532 generalnie zdrowe kobiety po menopauzie w wieku 65-79 lat. Celem badania była ocena wpływu terapii skojarzonej CEE/MPA (0,625 mg CEE i 2,5 mg MPA) lub monoterapii CEE (0,625 mg) na częstość występowania prawdopodobnego otępienia w porównaniu do placebo.¹⁹

Średni okres obserwacji dla ramienia badania oceniającego terapię skojarzoną CEE/MPA wynosił 4,05 roku.²⁰