Właściwości farmakodynamiczne
Prograf 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Prograf

Prograf (takrolimus) należy do grupy farmakoterapeutycznej leków immunosupresyjnych, klasyfikowanych jako inhibitory kalcyneuryny, z kodem ATC: L04AD02. Jest to silnie działający lek immunosupresyjny, co zostało potwierdzone zarówno w badaniach in vivo, jak i in vitro. ¹

Mechanizm działania

Na poziomie molekularnym, mechanizm działania takrolimusu opiera się na wiązaniu z białkiem cytozolu (FKBP12), co odpowiada za wewnątrzkomórkową kumulację leku. Utworzony kompleks FKBP12-takrolimus wiąże się swoiście i kompetycyjnie z kalcyneuryną, hamując jej aktywność. Prowadzi to do zależnego od wapnia zahamowania dróg przesyłania sygnału dla komórek T, zapobiegając w ten sposób transkrypcji i aktywacji genów limfokin. ²

Działanie farmakodynamiczne

Takrolimus wykazuje znaczące działanie immunosupresyjne poprzez hamowanie tworzenia cytotoksycznych limfocytów, które są głównie odpowiedzialne za odrzucanie przeszczepu. Dodatkowo takrolimus hamuje aktywację limfocytów T i proliferację limfocytów B zależną od limfocytów T pomocniczych. Lek wpływa również na hamowanie tworzenia się limfokin, takich jak interleukiny-2, -3 oraz γ-interferon, a także hamuje ekspresję receptora interleukiny-2. ³

Zastosowanie kliniczne takrolimusu w przeszczepianiu narządów

Opublikowane dane kliniczne potwierdzają skuteczność stosowania produktu Prograf w pierwotnej immunosupresji u pacjentów po przeszczepieniu różnych narządów. Jest to zaakceptowane postępowanie u chorych po przeszczepieniu trzustki, płuca i jelita. W badaniach prospektywnych takrolimus stosowano w pierwotnej immunosupresji u około 175 pacjentów po przeszczepieniu płuca, 475 pacjentów po przeszczepieniu trzustki i 630 pacjentów po przeszczepieniu jelita. Profil bezpieczeństwa takrolimusu w tych badaniach był zbliżony do obserwowanego w dużych badaniach dotyczących pierwotnej immunosupresji po przeszczepieniu wątroby, nerki i serca. ⁴

Przeszczepienie płuca

W wieloośrodkowym badaniu obejmującym 110 pacjentów, których losowo przydzielono w proporcji 1:1 do grupy otrzymującej takrolimus lub cyklosporynę, wykazano istotne korzyści ze stosowania takrolimusu. Początkowo takrolimus podawano w ciągłym wlewie dożylnym w dawce 0,01-0,03 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce 0,05-0,3 mg/kg mc./dobę. U pacjentów leczonych takrolimusem w pierwszym roku po przeszczepieniu zaobserwowano mniejszą częstość występowania epizodów ostrego odrzucania przeszczepu (11,5% vs. 22,6%) oraz mniejszą częstość występowania przewlekłego odrzucania w postaci zespołu zarostowego zapalenia oskrzelików (2,86% vs. 8,57%). Po roku współczynnik przeżywalności wynosił 80,8% w grupie leczonej takrolimusem i 83% w grupie otrzymującej cyklosporynę. ⁵

W drugim randomizowanym badaniu z udziałem 133 pacjentów (66 leczonych takrolimusem i 67 leczonych cyklosporyną) takrolimus podawano początkowo w ciągłym wlewie dożylnym w dawce 0,025 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce 0,15 mg/kg mc./dobę, dostosowując dawkę tak, aby osiągnąć docelowe najmniejsze skuteczne stężenia leku w zakresie 10-20 ng/ml. Wykazano, że współczynniki przeżywalności po roku (83% vs. 71%) i po 2 latach (76% vs. 66%) były korzystniejsze w grupie otrzymującej takrolimus. Epizody ostrego odrzucania przeszczepu na 100 pacjento-dni występowały rzadziej w grupie otrzymującej takrolimus (0,85 epizodów) niż w grupie otrzymującej cyklosporynę (1,09 epizodów). Zarostowe zapalenie oskrzelików wystąpiło u znacząco mniejszego odsetka pacjentów otrzymujących takrolimus (21,7%) w porównaniu do pacjentów otrzymujących cyklosporynę (38,0%, p = 0,025). Ponadto, u istotnie większej liczby pacjentów leczonych cyklosporyną (n = 13) była konieczna zmiana na takrolimus niż u pacjentów leczonych takrolimusem zmiana na cyklosporynę (n = 2) (p = 0,02). ⁶

W trzecim, dwuośrodkowym badaniu, obejmującym 50 pacjentów (26 w grupie takrolimusu, 24 w grupie cyklosporyny), takrolimus podawano początkowo w ciągłym wlewie dożylnym w dawce 0,05 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce 0,1-0,3 mg/kg mc./dobę, dążąc do uzyskania docelowych stężeń leku w zakresie 12-15 ng/ml. Po roku współczynnik przeżywalności wynosił 73,1% w grupie takrolimusu w porównaniu do 79,2% w grupie cyklosporyny. Co istotne, u większego odsetka pacjentów otrzymujących takrolimus stwierdzono brak epizodów ostrego odrzucania po 6 miesiącach (57,7% vs. 45,8%) i po roku (50% vs. 33,3%). ⁷

Wszystkie trzy badania dotyczące przeszczepienia płuca wykazały podobne współczynniki przeżywalności. Dodatkowo, we wszystkich tych badaniach liczba epizodów ostrego odrzucania była mniejsza podczas stosowania takrolimusu, a w jednym badaniu odnotowano istotnie mniejszą częstość występowania zespołu zarostowego zapalenia oskrzelików u pacjentów otrzymujących takrolimus. ⁸

Przeszczepienie trzustki

Wieloośrodkowe badanie obejmujące 205 pacjentów poddawanych jednoczesnemu przeszczepieniu trzustki i nerki, randomizowanych do grupy takrolimusu (n = 103) lub cyklosporyny (n = 102), wykazało istotne korzyści ze stosowania takrolimusu. Zgodnie z protokołem badania, początkowa dawka doustna takrolimusu wynosiła 0,2 mg/kg mc./dobę, a następnie była dostosowywana w celu osiągnięcia docelowych stężeń minimalnych 8-15 ng/ml w ciągu pierwszych 5 dni oraz 5-10 ng/ml po upływie 6 miesięcy. ⁹

Wyniki badania wykazały, że po roku przeżywalność przeszczepionej trzustki była znacznie wyższa w grupie otrzymującej takrolimus (91,3%) w porównaniu do grupy otrzymującej cyklosporynę (74,5%) (p<0,0005). Jednocześnie przeżywalność przeszczepu nerki była podobna w obu grupach. Warto zwrócić uwagę, że aż 34 pacjentów przestawiono z leczenia cyklosporyną na stosowanie takrolimusu, podczas gdy zaledwie u 6 pacjentów otrzymujących takrolimus konieczne było zastosowanie innego leczenia. <sup data-drug="Prograf" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po roku przeżywalność trzustki była znacznie większa w grupie otrzymującej takrolimus: 91,3% vs. 74,5% w grupie otrzymującej cyklosporynę (p10

Przeszczepienie jelita

Opublikowane dane kliniczne z jednego ośrodka, dotyczące stosowania takrolimusu w pierwotnej immunosupresji po przeszczepieniu jelita, dostarczyły cennych informacji na temat skuteczności tego leku. Badanie objęło 155 pacjentów (65 z przeszczepionym wyłącznie jelitem, 75 z przeszczepioną wątrobą i jelitem oraz 25 z przeszczepieniem wielonarządowym), którzy otrzymywali takrolimus w połączeniu z prednizonem. ¹¹

Wyliczone dla celów ubezpieczeniowych współczynniki przeżywalności w tej grupie pacjentów były następujące:

• 75% po roku
• 54% po 5 latach
• 42% po 10 latach

Początkowo stosowana dawka takrolimusu wynosiła 0,3 mg/kg mc./dobę. W ciągu 11-letniego okresu obserwacji, wraz z rosnącym doświadczeniem klinicznym, uzyskiwano stopniowo coraz lepsze wyniki leczenia. ¹²

Do poprawy wyników w tym wskazaniu przyczyniło się wdrożenie nowych metod postępowania, takich jak:

• Techniki wczesnego wykrywania zakażenia wirusem Epsteina-Barr (EBV) i cytomegalii (CMV)
• Augmentacja szpiku kostnego
• Dodatkowe stosowanie daklizumabu będącego antagonistą interleukiny-2
• Mniejsze początkowe dawki takrolimusu z docelowymi minimalnymi stężeniami w zakresie 10-15 ng/ml
• Napromienianie przeszczepu allogenicznego

¹³