Właściwości farmakokinetyczne takrolimusu

Właściwości farmakokinetyczne takrolimusu, substancji czynnej produktu leczniczego Prograf, obejmują szereg procesów zachodzących w organizmie, od momentu podania leku do jego eliminacji. Dokładne poznanie tych procesów jest istotne dla optymalizacji terapii u pacjentów po przeszczepieniu narządów.¹

Wchłanianie takrolimusu

Takrolimus po podaniu doustnym wchłaniany jest w przewodzie pokarmowym. Po przyjęciu kapsułek twardych Prograf, maksymalne stężenie (Cₘₐₓ) substancji czynnej we krwi osiągane jest po około 1-3 godzinach. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki takrolimusu u niektórych pacjentów jest długotrwałe, ciągłe wchłanianie, co skutkuje stosunkowo płaskim profilem absorpcji. Średnia biodostępność takrolimusu po podaniu doustnym wynosi 20-25%.²

U pacjentów po przeszczepieniu wątroby, którzy otrzymują takrolimus doustnie w dawce 0,30 mg/kg mc./dobę, stężenie w stanie stacjonarnym (stan równowagi dynamicznej) jest osiągane u większości z nich w ciągu 3 dni.³

Wykazano biorównoważność pomiędzy kapsułkami twardymi Prograf w różnych mocach (0,5 mg, 1 mg i 5 mg) podawanymi w równoważnych dawkach u zdrowych ochotników.⁴

Wpływ pokarmu na wchłanianie takrolimusu

Obecność pokarmu znacząco wpływa na farmakokinetykę takrolimusu. Zarówno stopień jak i szybkość wchłaniania są największe, gdy lek przyjmowany jest na czczo. Pokarm zmniejsza oba parametry, przy czym szczególnie znaczący wpływ ma posiłek bogaty w tłuszcze. W przypadku posiłków bogatych w węglowodany, wpływ na wchłanianie takrolimusu jest mniejszy.⁵

U pacjentów po przeszczepieniu wątroby w stanie stabilnym wykazano, że biodostępność produktu Prograf zmniejszyła się przy podaniu po posiłku zawierającym umiarkowaną ilość tłuszczu (34% kalorii). Obserwowano wyraźne zmniejszenie wartości AUC (pole pod krzywą stężenia leku we krwi w czasie) o 27% oraz Cₘₐₓ o 50%, a także wydłużenie Tₘₐₓ (czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia) o 173% w pełnej krwi.⁶

W badaniach przeprowadzonych u pacjentów po przeszczepieniu nerki w stanie stabilnym, którym podawano Prograf doustnie bezpośrednio po śniadaniu kontynentalnym, wpływ pokarmu na biodostępność leku był mniej wyraźny. Obserwowano zmniejszenie wartości AUC o 2-12% i Cₘₐₓ o 15-38% oraz wydłużenie Tₘₐₓ o 38-80% w pełnej krwi.⁷

Należy podkreślić, że wydzielanie żółci nie wpływa na wchłanianie produktu Prograf.⁸

Istnieje ścisła korelacja między wartością AUC a minimalnym skutecznym stężeniem takrolimusu w stanie stacjonarnym w pełnej krwi, co umożliwia monitorowanie terapii poprzez oznaczanie stężeń minimalnych leku we krwi.⁹

Dystrybucja takrolimusu

Dystrybucję takrolimusu po wlewie dożylnym u ludzi można opisać jako dwufazową.¹⁰

W układzie krążenia takrolimus wykazuje silne wiązanie z erytrocytami, co prowadzi do charakterystycznego stosunku stężenia leku w pełnej krwi do stężenia w osoczu wynoszącego około 20:1. W osoczu substancja czynna w znacznym stopniu (>98,8%) wiąże się z białkami, głównie albuminą surowicy i kwaśną glikoproteiną α-1.^{98,8%) wiąże się z białkami osocza, głównie albuminą surowicy i kwaśną glikoproteiną α-1.”>11}

Takrolimus charakteryzuje się szeroką dystrybucją do tkanek organizmu. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym obliczona na podstawie stężenia w osoczu wynosi około 1300 litrów (u zdrowych ochotników), natomiast wartość obliczona na podstawie stężenia w pełnej krwi jest znacznie niższa i wynosi średnio 47,6 litra.¹²

Metabolizm i biotransformacja

Takrolimus metabolizowany jest głównie w wątrobie przy udziale cytochromu P450-3A4 (CYP3A4) oraz cytochromu P450-3A5 (CYP3A5). Znaczący metabolizm takrolimusu zachodzi również w ścianie jelita.¹³

Zidentyfikowano kilka metabolitów takrolimusu, przy czym tylko jeden z nich wykazuje w warunkach in vitro działanie immunosupresyjne porównywalne z działaniem związku macierzystego. Pozostałe metabolity charakteryzują się słabym działaniem immunosupresyjnym lub nie wykazują go wcale. W krążeniu ogólnoustrojowym tylko jeden z nieaktywnych metabolitów występuje w niskim stężeniu, dlatego metabolity nie mają istotnego wpływu na farmakologiczne działanie takrolimusu.¹⁴

Klirens i okres półtrwania takrolimusu

Takrolimus charakteryzuje się małym klirensem. U zdrowych ochotników średni całkowity klirens (TBC) obliczony na podstawie stężeń w pełnej krwi wynosi 2,25 l/godz. Wartości tego parametru są wyższe u pacjentów po przeszczepieniach narządów i wynoszą odpowiednio:

• 4,1 l/godz. u dorosłych biorców wątroby
• 6,7 l/godz. u dorosłych biorców nerki
• 3,9 l/godz. u dorosłych biorców serca

U dzieci po przeszczepieniu wątroby całkowity klirens jest około dwukrotnie większy niż u dorosłych pacjentów po tym samym przeszczepieniu.¹⁵

Czynniki mogące przyczyniać się do zwiększonego klirensu obserwowanego po przeszczepieniu to m.in.:

• niska wartość hematokrytu
• obniżone stężenie białek, powodujące zwiększenie frakcji niezwiązanej takrolimusu
• zwiększenie metabolizmu wywołane przez kortykosteroidy

¹⁶

Okres półtrwania takrolimusu jest długi i zróżnicowany w zależności od grupy pacjentów. U zdrowych ochotników średni okres półtrwania w pełnej krwi wynosi około 43 godzin. U pacjentów po przeszczepieniach średnie wartości tego parametru wynoszą:

• 11,7 godziny u dorosłych po przeszczepieniu wątroby
• 12,4 godziny u dzieci po przeszczepieniu wątroby
• 15,6 godziny u dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki

Zwiększony klirens u biorców przeszczepów przyczynia się do krótszego okresu półtrwania takrolimusu w tej grupie pacjentów.¹⁷

Eliminacja takrolimusu

Badania z zastosowaniem takrolimusu znakowanego izotopem ¹⁴C podawanego zarówno dożylnie jak i doustnie wykazały, że większość substancji radioaktywnej wydalana jest z kałem. Tylko około 2% substancji radioaktywnej zostało wydalone w moczu, a mniej niż 1% niezmienionego takrolimusu wykryto w moczu i kale. Wskazuje to na niemal całkowity metabolizm takrolimusu przed wydaleniem, przy czym główną drogą eliminacji jest wydalanie z żółcią.¹⁸