Mechanizm działania syldenafilu

Syldenafil stanowi doustny lek stosowany w terapii zaburzeń erekcji, należący do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych (kod ATC: G04BE03). Jego działanie opiera się na przywracaniu fizjologicznego mechanizmu erekcji, który zostaje zaburzony w przebiegu dysfunkcji erekcyjnej. Lek zwiększa dopływ krwi do prącia w odpowiedzi na naturalne pobudzenie seksualne.¹

Fizjologiczna kaskada przemian prowadząca do erekcji obejmuje uwalnianie tlenku azotu w ciałach jamistych podczas stymulacji seksualnej. Tlenek azotu aktywuje enzym cyklazę guanylową, co prowadzi do zwiększenia stężenia cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). Podwyższony poziom cGMP powoduje rozkurcz mięśni gładkich ciał jamistych, umożliwiając napływ krwi i wzwód prącia.²

Syldenafil wykazuje działanie jako silny i selektywny inhibitor fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) – enzymu odpowiedzialnego za degradację cGMP w ciałach jamistych. Poprzez hamowanie aktywności PDE5, syldenafil prowadzi do wzrostu stężenia cGMP w ciałach jamistych, co nasila efekt rozkurczający tlenku azotu na tę tkankę. Istotne jest podkreślenie, że mechanizm ten wymaga pobudzenia seksualnego do aktywacji przemian z udziałem tlenku azotu i cGMP, dlatego stymulacja seksualna jest niezbędna do osiągnięcia efektu terapeutycznego syldenafilu.³

Selektywność enzymatyczna

Badania in vitro wykazały wysoką selektywność syldenafilu wobec izoenzymu PDE5 w porównaniu do innych izoform fosfodiesteraz. Selektywność ta ma istotne znaczenie dla profilu bezpieczeństwa leku i minimalizacji działań niepożądanych związanych z nieswoistym hamowaniem innych fosfodiesteraz.⁴

Porównanie selektywności syldenafilu wobec różnych izoform fosfodiesteraz przedstawia się następująco:

Wysoka selektywność względem PDE5 w porównaniu z PDE3 (ponad 4000-krotna) ma szczególne znaczenie kliniczne, ponieważ PDE3 uczestniczy w regulacji kurczliwości mięśnia sercowego. Natomiast niższa selektywność wobec PDE6 (tylko 10-krotna) może wyjaśniać czasowe zaburzenia widzenia barwnego, obserwowane u niektórych pacjentów.⁵

Profil farmakodynamiczny

Czas działania

Badania kliniczne z wykorzystaniem pletyzmografii penisa (RigiScan) oceniły przedział czasowy, w którym syldenafil wywołuje erekcję w odpowiedzi na stymulację seksualną. U pacjentów przyjmujących lek na czczo, średni czas osiągnięcia erekcji o sztywności 60% (wystarczającej do odbycia stosunku płciowego) wynosił 25 minut, z zakresem od 12 do 37 minut. Dodatkowo wykazano, że syldenafil zachowuje zdolność wywoływania erekcji w odpowiedzi na pobudzenie seksualne nawet po 4-5 godzinach od podania.⁶

Wpływ na ciśnienie tętnicze

Syldenafil wywiera niewielki i przejściowy efekt hipotensyjny, który w większości przypadków nie ma znaczenia klinicznego. Po doustnym podaniu 100 mg leku obserwowano średnie maksymalne obniżenie skurczowego ciśnienia krwi (w pozycji leżącej) o 8,4 mm Hg, natomiast ciśnienia rozkurczowego o 5,5 mm Hg. Efekt hipotensyjny syldenafilu wynika z jego działania rozszerzającego naczynia krwionośne, prawdopodobnie poprzez wzrost poziomu cGMP w mięśniówce naczyń.⁷

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Stosowanie syldenafilu w pojedynczych dawkach do 100 mg u zdrowych ochotników nie powodowało klinicznie istotnych zmian w zapisie elektrokardiograficznym (EKG).⁸

W badaniu hemodynamicznym u 14 pacjentów z ciężką chorobą niedokrwienną serca (zwężenie >70% co najmniej jednej tętnicy wieńcowej), pojedyncza dawka 100 mg syldenafilu powodowała:

• Obniżenie średniego ciśnienia skurczowego w spoczynku o 7% w porównaniu do wartości wyjściowych^{70% zwężenia, co najmniej jednej tętnicy wieńcowej) średnie ciśnienia skurczowe i rozkurczowe w spoczynku obniżały się odpowiednio o 7% i 6% w porównaniu do wartości wyjściowych.”>9}
• Obniżenie średniego ciśnienia rozkurczowego w spoczynku o 6% w porównaniu do wartości wyjściowych^{70% zwężenia, co najmniej jednej tętnicy wieńcowej) średnie ciśnienia skurczowe i rozkurczowe w spoczynku obniżały się odpowiednio o 7% i 6% w porównaniu do wartości wyjściowych.”>10}
• Obniżenie średniego ciśnienia skurczowego w tętnicy płucnej o 9%¹¹

Co istotne, syldenafil nie wpływał na pojemność minutową serca i nie pogarszał przepływu krwi przez uprzednio zwężone tętnice wieńcowe.¹²

Przeprowadzono również badanie z zastosowaniem próby wysiłkowej u 144 pacjentów z zaburzeniami erekcji i stabilną chorobą niedokrwienną serca, przyjmujących stale leki przeciwdławicowe (z wyjątkiem azotanów). Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w zakresie czasu wystąpienia objawów dławicy piersiowej między grupą otrzymującą syldenafil a grupą placebo, co potwierdza korzystny profil bezpieczeństwa leku u pacjentów kardiologicznych.¹³

Wpływ na widzenie

U niektórych osób badanych zaobserwowano przejściowe, łagodne zaburzenia widzenia barwnego po zastosowaniu dawki 100 mg syldenafilu. Efekt ten wystąpił po godzinie od przyjęcia leku i objawiał się utrudnieniem rozróżniania kolorów niebieskiego i zielonego w teście Farnsworth-Munsella 100. Zaburzenia ustępowały po 2 godzinach od podania leku.¹⁴

Mechanizmem odpowiedzialnym za te przemijające zaburzenia widzenia barwnego jest prawdopodobnie częściowe hamowanie aktywności izoenzymu PDE6, który uczestniczy w kaskadzie przewodzenia bodźca świetlnego w siatkówce oka. Istotnym jest fakt, że syldenafil nie wpływa na ostrość ani kontrastowość widzenia.¹⁵

Bezpieczeństwo okulistyczne syldenafilu potwierdzono również w małym badaniu klinicznym z udziałem 9 pacjentów z wczesnymi, związanymi z wiekiem zmianami zwyrodnieniowymi plamki żółtej. Jednorazowa dawka 100 mg syldenafilu nie wpływała istotnie na wyniki testów okulistycznych, takich jak: ostrość widzenia, test siatki Amslera, test rozróżniania kolorów symulujący światła uliczne, perymetr Humphreya oraz wrażliwość na światło.¹⁶

Wpływ na plemniki

Badanie u zdrowych ochotników po podaniu jednorazowej dawki 100 mg syldenafilu nie wykazało zmian w ruchliwości ani morfologii plemników, co sugeruje brak istotnego wpływu leku na parametry nasienia.¹⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Zakrojone na szeroką skalę badania kliniczne potwierdziły skuteczność i bezpieczeństwo syldenafilu w leczeniu zaburzeń erekcji. Lek zastosowano u ponad 8000 pacjentów w wieku 19-87 lat, reprezentujących różnorodne populacje kliniczne.¹⁸

Populacje kliniczne

Badania obejmowały zróżnicowane grupy pacjentów, w tym:

• Pacjentów w podeszłym wieku (19,9%)¹⁹
• Pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (30,9%)²⁰
• Pacjentów z cukrzycą (20,3%)²¹
• Pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (19,8%)²²
• Pacjentów z hiperlipidemią (19,8%)²³
• Pacjentów po urazach rdzenia kręgowego (0,6%)²⁴
• Pacjentów z depresją (5,2%)²⁵
• Pacjentów po przezcewkowej resekcji gruczołu krokowego (3,7%)²⁶
• Pacjentów po radykalnej prostatektomii (3,3%)²⁷

Z badań klinicznych wykluczono lub niewystarczająco reprezentowano następujące grupy pacjentów:

• Pacjentów po zabiegach chirurgicznych w obrębie miednicy²⁸
• Pacjentów po radioterapii²⁹
• Pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub wątroby³⁰
• Pacjentów z niektórymi chorobami układu sercowo-naczyniowego³¹

Zależność skuteczności od dawki

W badaniach klinicznych z zastosowaniem stałej dawki leku wykazano zależność skuteczności od wielkości dawki. Poprawę erekcji stwierdzono u następującego odsetka pacjentów:

• 62% pacjentów otrzymujących dawkę 25 mg³²
• 74% pacjentów otrzymujących dawkę 50 mg³³
• 82% pacjentów otrzymujących dawkę 100 mg³⁴
• 25% pacjentów otrzymujących placebo³⁵

W kontrolowanych badaniach klinicznych częstość przerwania terapii syldenafilem była niska i zbliżona do obserwowanej w grupie placebo, co potwierdza korzystny profil bezpieczeństwa leku.³⁶

Skuteczność w podgrupach pacjentów

Analiza wyników badań klinicznych wykazała zróżnicowaną skuteczność syldenafilu w zależności od podłoża zaburzeń erekcji i chorób współistniejących. Odsetek pacjentów zgłaszających poprawę po zastosowaniu syldenafilu wynosił:

Powyższe dane wskazują, że skuteczność syldenafilu jest najwyższa u pacjentów z zaburzeniami erekcji o podłożu psychogennym (84%) oraz u pacjentów po urazach rdzenia kręgowego (83%). Niższą skuteczność obserwuje się u pacjentów po radykalnej prostatektomii (43%) oraz z cukrzycą (59%).³⁷

W długoterminowych badaniach klinicznych wykazano, że zarówno skuteczność, jak i bezpieczeństwo syldenafilu utrzymują się na niezmienionym poziomie przez cały okres obserwacji, co potwierdza wartość terapeutyczną leku w przewlekłym stosowaniu.³⁸

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przeprowadzania badań syldenafilu we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w leczeniu zaburzeń erekcji. Lek nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci i młodzieży w tym wskazaniu.³⁹