Właściwości farmakodynamiczne peryndoprylu

Peryndopryl, substancja czynna produktu leczniczego Pricoron, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), preparatów prostych, oznaczonych kodem ATC: C09AA04. W celu pełnego zrozumienia jego działania konieczna jest analiza mechanizmu działania, skuteczności klinicznej oraz bezpieczeństwa stosowania w różnych wskazaniach terapeutycznych.¹

Mechanizm działania

Peryndopryl jest inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który odpowiada za przekształcanie angiotensyny I w angiotensynę II. Enzym ten, będący egzopeptydazą, pełni podwójną funkcję w organizmie: umożliwia konwersję angiotensyny I do angiotensyny II o działaniu wazokonstrykcyjnym oraz powoduje degradację bradykininy – substancji rozszerzającej naczynia – do nieaktywnych heptapeptydów. Zablokowanie aktywności ACE prowadzi do obniżenia stężenia angiotensyny II w osoczu, co skutkuje wzrostem aktywności reninowej osocza (poprzez zahamowanie ujemnego sprzężenia zwrotnego) oraz zmniejszeniem wydzielania aldosteronu.²

Istotnym aspektem mechanizmu działania peryndoprylu jest również wpływ na układ kalikreina-kinina. Poprzez hamowanie ACE, który inaktywuje bradykininę, peryndopryl zwiększa aktywność zarówno krążących, jak i miejscowych układów kalikreina-kinina, a w konsekwencji aktywuje układ prostaglandyn. Ten mechanizm prawdopodobnie przyczynia się do obniżania ciśnienia tętniczego krwi i częściowo odpowiada za niektóre działania niepożądane, jak np. kaszel. Warto podkreślić, że peryndopryl działa poprzez swój aktywny metabolit – peryndoprylat, natomiast pozostałe metabolity nie wykazują in vitro zdolności hamowania aktywności ACE.³

Skuteczność kliniczna w nadciśnieniu tętniczym

Peryndopryl wykazuje skuteczność terapeutyczną we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego: łagodnym, umiarkowanym i ciężkim. Jego działanie obejmuje zmniejszenie wartości ciśnienia tętniczego zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego, niezależnie od pozycji pacjenta (leżącej czy stojącej). Efekt hipotensyjny wynika przede wszystkim ze zmniejszenia oporu naczyniowego obwodowego, co prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego i zwiększenia przepływu obwodowego krwi, bez wpływu na częstość pracy serca. Dodatkowo, peryndopryl zwiększa przepływ krwi przez nerki, natomiast filtracja kłębuszkowa (GFR) zazwyczaj pozostaje na niezmienionym poziomie.⁴

Profil działania peryndoprylu charakteryzuje się następującymi właściwościami farmakokinetyczno-farmakodynamicznymi:⁵

• maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe występuje po 4-6 godzinach od przyjęcia pojedynczej dawki
• efekt hipotensyjny utrzymuje się przez 24 godziny
• działanie w momencie najniższego stężenia leku (tzw. trough effect) odpowiada 87%-100% działania maksymalnego
• obniżenie ciśnienia tętniczego następuje szybko, a u pacjentów reagujących na leczenie normalizacja wartości ciśnienia osiągana jest w ciągu miesiąca
• efekt terapeutyczny utrzymuje się bez wystąpienia tachyfilaksji (zjawiska zmniejszania się odpowiedzi na lek przy długotrwałym stosowaniu)
• po odstawieniu leku nie obserwuje się efektu z odbicia (rebound)

Dodatkowo, peryndopryl wykazuje korzystny wpływ na strukturę i funkcję układu sercowo-naczyniowego, zmniejszając przerost lewej komory serca. Badania u ludzi potwierdziły jego właściwości wazodylatacyjne, poprawiające elastyczność dużych tętnic oraz zmniejszające stosunek grubości mięśniówki do średnicy światła w małych tętnicach.⁶

W terapii skojarzonej z tiazydowymi lekami moczopędnymi peryndopryl wykazuje działanie synergistyczne typu addycyjnego. Co istotne, połączenie inhibitora ACE z lekiem tiazydowym zmniejsza ryzyko wystąpienia hipokaliemii będącej częstym działaniem niepożądanym monoterapii diuretykami tiazydowymi.⁷

Skuteczność kliniczna w niewydolności serca

Peryndopryl wykazuje istotne działanie terapeutyczne w niewydolności serca poprzez zmniejszenie obciążenia następczego (afterload) i obciążenia wstępnego (preload) serca. Badania kliniczne przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością serca potwierdziły korzystny wpływ leku na parametry hemodynamiczne:⁸

• zmniejszenie ciśnienia napełniania zarówno lewej, jak i prawej komory serca
• redukcję całkowitego oporu obwodowego
• zwiększenie pojemności minutowej serca
• poprawę wskaźnika sercowego

Warto podkreślić, że nawet stosunkowo niewielka dawka peryndoprylu jest bezpieczna u pacjentów z niewydolnością serca. W badaniach porównawczych, po pierwszym podaniu 2,5 mg peryndoprylu z argininą pacjentom z łagodną do umiarkowanej niewydolnością serca, nie zaobserwowano znaczącego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.⁹

Skuteczność kliniczna w stabilnej chorobie wieńcowej

Skuteczność peryndoprylu w stabilnej chorobie wieńcowej została potwierdzona w wieloośrodkowym, międzynarodowym badaniu EUROPA (European trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease). Było to randomizowane badanie kontrolowane placebo, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby, trwające 4 lata, w którym uczestniczyło 12 218 pacjentów w wieku powyżej 18 lat. Badana populacja obejmowała osoby z potwierdzoną chorobą wieńcową bez klinicznych objawów niewydolności serca.¹⁰

Ogółem 90% uczestników badania przebyło w przeszłości zawał mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzację naczyń wieńcowych. Większość pacjentów otrzymywała badany lek jako uzupełnienie standardowej terapii, obejmującej leki przeciwpłytkowe, leki hipolipemizujące oraz beta-adrenolityki.¹¹

Głównym kryterium oceny skuteczności było złożone pierwotne punktu końcowego obejmujące: śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawały mięśnia sercowego niezakończone zgonem oraz zatrzymania akcji serca zakończone skuteczną resuscytacją. Wyniki badania EUROPA wykazały, że leczenie peryndoprylem w dawce 8 mg tert-butyloaminy (równoważnej 10 mg peryndoprylu z argininą) raz na dobę istotnie zmniejszyło częstość występowania pierwotnego punktu końcowego o 1,9%, co odpowiada względnemu zmniejszeniu ryzyka o 20% (95% CI: 9,4%-28,6%, p<0,001).<sup data-drug="Pricoron" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Główne kryterium skuteczności stanowiło połączenie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, oraz zawałów mięśnia sercowego niezakończonych zgonem i (lub) zatrzymań akcji serca zakończonych skuteczną resuscytacją. Leczenie z zastosowaniem 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne z 10 mg peryndoprylu z argininą) raz na dobę, spowodowało znamienne zmniejszenie całkowitej częstości występowania pierwszorzędowego punku końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p 12

Szczególnie korzystny efekt zaobserwowano w podgrupie pacjentów z wywiadem zawału mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzacją. W tej populacji peryndopryl spowodował bezwzględne zmniejszenie częstości występowania pierwotnego punktu końcowego o 2,2%, co odpowiada względnemu zmniejszeniu ryzyka (RRR) o 22,4% (95% CI: 12,0%-31,6%, p<0,001) w porównaniu do placebo.<sup data-drug="Pricoron" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i (lub) rewaskularyzacją w wywiadzie, w porównaniu do placebo obserwowano bezwzględne zmniejszenie pierwszorzędowego punktu końcowego o 2,2%, co odpowiada zmniejszeniu względnemu (RRR) o 22,4% (95%CI [12,0; 31,6] – p 13

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność peryndoprylu u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia nie zostały jednoznacznie określone. Dostępne są jednak dane z otwartego, nieporównawczego badania klinicznego przeprowadzonego w grupie 62 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 2 do 15 lat, u których współczynnik przesączania kłębuszkowego wynosił >30 ml/min/1,73 m². ^{30 ml/min/1,73 m2, pacjenci otrzymywali peryndopryl w średniej dawce 0,07 mg/kg mc. Dawki były indywidualnie dostosowywane do profilu pacjenta i odpowiedzi ciśnienia tętniczego do maksymalnej dawki 0,135 mg/kg mc./dobę.”>14}

W tym badaniu pacjenci otrzymywali peryndopryl w średniej dawce 0,07 mg/kg masy ciała, z możliwością indywidualnego dostosowania do maksymalnej dawki 0,135 mg/kg mc./dobę w zależności od profilu pacjenta i odpowiedzi ciśnienia tętniczego. Spośród wszystkich uczestników, 59 pacjentów ukończyło 3-miesięczny okres badania, a 36 pacjentów zakończyło przedłużoną fazę obserwacji, trwającą co najmniej 24 miesiące (średni okres badania wyniósł 44 miesiące).¹⁵

Wyniki badania wykazały, że skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi pozostawało stabilne od momentu włączenia do badania do ostatniej oceny u pacjentów wcześniej leczonych innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, natomiast obniżyło się u pacjentów uprzednio nieleczonych. Co istotne, ponad 75% dzieci uczestniczących w badaniu osiągnęło wartości skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi poniżej 95 percentyla podczas ostatniej oceny. Profil bezpieczeństwa był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa peryndoprylu.¹⁶

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Dane z badań klinicznych dotyczące jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II (ARB), czyli tzw. podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS), pochodzą z dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badań: ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).¹⁷

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Z kolei badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹⁸

Wyniki obu badań nie wykazały istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych i/lub punktów końcowych dotyczących chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Jednocześnie, zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak:¹⁹

• hiperkaliemia (podwyższony poziom potasu we krwi)
• ostre uszkodzenie nerek
• niedociśnienie tętnicze

Ze względu na podobieństwo właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II, powyższe wyniki mają istotne znaczenie kliniczne dla wszystkich leków z tych grup. W związku z tym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²⁰

Dodatkowe dane na temat ryzyka podwójnej blokady RAAS dostarczyło badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints). Badanie to zaprojektowano w celu oceny potencjalnych korzyści z dodania aliskirenu (bezpośredniego inhibitora reniny) do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego.²¹

Badanie ALTITUDE zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo. Zaobserwowano wyższą częstość występowania zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu, a także ciężkich zdarzeń niepożądanych, w tym hiperkaliemii, niedociśnienia i niewydolności nerek.²²