Właściwości farmakokinetyczne
Pregamid 25 mg

Charakterystyka farmakokinetyczna pregabaliny

Właściwości farmakokinetyczne pregabaliny charakteryzują się podobnym profilem zarówno u zdrowych ochotników, jak i pacjentów z padaczką przyjmujących leki przeciwpadaczkowe oraz osób z bólem przewlekłym. Znajomość tych właściwości jest kluczowa dla prawidłowego dawkowania i optymalizacji terapii lekiem Pregamid.¹

Wchłanianie

Pregabalina charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym na czczo, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) już w ciągu 1 godziny od przyjęcia zarówno pojedynczej dawki, jak i dawek wielokrotnych. Biodostępność leku po podaniu doustnym wynosi ≥90% i co istotne, jest niezależna od dawki. Stan stacjonarny po wielokrotnym podaniu pregabaliny ustala się po 24-48 godzinach.²

Obecność pokarmu ma wpływ na szybkość wchłaniania pregabaliny, powodując zmniejszenie Cmax o około 25-30% oraz wydłużenie czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) do około 2,5 godziny. Należy jednak podkreślić, że podawanie leku wraz z pokarmem nie ma istotnego klinicznie wpływu na całkowity stopień wchłaniania pregabaliny.³

Dystrybucja

Badania przedkliniczne wykazały, że pregabalina ma zdolność przenikania przez barierę krew-mózg u myszy, szczurów i małp. U ludzi pozorna objętość dystrybucji po podaniu doustnym wynosi około 0,56 l/kg. Istotną cechą farmakokinetyczną pregabaliny jest brak wiązania z białkami osocza, co zmniejsza ryzyko interakcji z innymi lekami na poziomie wypierania z połączeń białkowych.⁴

Badania na modelach zwierzęcych wykazały również zdolność pregabaliny do przenikania przez łożysko u szczurów oraz jej obecność w mleku karmiących szczurów, co ma implikacje dla stosowania leku u kobiet w ciąży i karmiących piersią.⁵

Metabolizm

Jedną z najważniejszych cech farmakokinetycznych pregabaliny jest jej minimalny metabolizm w organizmie ludzkim. Po podaniu dawki pregabaliny znakowanej radioaktywnie, około 98% radioaktywności wykrywano w moczu w postaci niezmienionej substancji czynnej. Główny metabolit pregabaliny – N-metylowa pochodna – stanowi jedynie 0,9% podanej dawki.⁶

Badania przedkliniczne nie wykazały przechodzenia form racemicznych pregabaliny z S-enancjomeru do R-enancjomeru, co świadczy o stabilności stereochemicznej cząsteczki leku.⁷

Eliminacja

Pregabalina jest wydalana z organizmu głównie przez nerki w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 6,3 godziny. Zarówno klirens osoczowy, jak i nerkowy pregabaliny wykazują bezpośrednią proporcjonalność do klirensu kreatyniny.⁸

Z uwagi na ten fakt, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek konieczne jest dostosowanie dawki leku. Podobnie, pacjenci poddawani dializoterapii wymagają modyfikacji dawkowania zgodnie z zaleceniami (patrz punkt 4.2, Tabela 1).⁹

Liniowość farmakokinetyki

W zalecanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny ma charakter liniowy, co oznacza, że zwiększenie dawki powoduje proporcjonalny wzrost stężenia leku w osoczu. Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce są niewielkie i nie przekraczają 20%.<sup data-drug="Pregamid" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W zalecanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny jest liniowa. Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce leku są małe (10

Farmakokinetyka po podaniu dawek wielokrotnych jest przewidywalna i można ją określić na podstawie danych uzyskanych po podaniu dawki pojedynczej. Ta cecha eliminuje konieczność rutynowego monitorowania stężenia pregabaliny w osoczu pacjentów.¹¹

Czynniki wpływające na farmakokinetykę pregabaliny

Płeć

Badania kliniczne wskazują, że płeć nie ma istotnego klinicznie wpływu na stężenie pregabaliny w osoczu, co sprawia, że nie jest konieczna modyfikacja dawkowania w zależności od płci pacjenta.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Ze względu na fakt, że klirens pregabaliny jest bezpośrednio proporcjonalny do klirensu kreatyniny, u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek konieczne jest odpowiednie zmniejszenie dawki leku. Pregabalina jest skutecznie usuwana z osocza podczas hemodializy – po 4-godzinnym zabiegu stężenie leku w osoczu ulega zmniejszeniu o około 50%. Z tego powodu pacjenci poddawani hemodializie wymagają podania dodatkowej dawki leku po zabiegu.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących farmakokinetyki pregabaliny u osób z zaburzeniami czynności wątroby. Jednak, ponieważ lek nie ulega istotnemu metabolizmowi wątrobowemu i jest wydalany głównie w postaci niezmienionej w moczu, zaburzenia czynności wątroby nie powinny mieć istotnego wpływu na stężenie pregabaliny w osoczu.¹⁴

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Farmakokinetykę pregabaliny badano u dzieci i młodzieży z padaczką w różnych grupach wiekowych (od 1 miesiąca do 16 lat), stosując dawki 2,5, 5, 10 i 15 mg/kg masy ciała na dobę. Wykazano, że czas osiągnięcia maksymalnego stężenia pregabaliny w osoczu po podaniu doustnym na czczo był podobny we wszystkich grupach wiekowych i wynosił od 0,5 do 2 godzin od przyjęcia dawki.¹⁵

Wartości Cmax i AUC dla pregabaliny zwiększały się liniowo wraz ze zwiększaniem dawki w każdej grupie wiekowej, co potwierdza liniowość farmakokinetyki również u dzieci. Zaobserwowano jednak, że wartość AUC była mniejsza o 30% u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 30 kg. Wynika to z faktu, że klirens pregabaliny skorygowany względem masy ciała był o 43% większy u tych pacjentów w porównaniu z pacjentami o masie ciała ≥30 kg.¹⁶

Czas półtrwania pregabaliny w końcowej fazie eliminacji różnił się w zależności od wieku pacjentów pediatrycznych i wynosił średnio:

• od 3 do 4 godzin u dzieci w wieku do 6 lat,¹⁷
• od 4 do 6 godzin u pacjentów w wieku 7 lat i starszych.¹⁸

Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że klirens kreatyniny stanowił istotną współzmienną wpływającą na klirens pregabaliny po podaniu doustnym, natomiast masa ciała była istotną współzmienną wpływającą na pozorną objętość dystrybucji po podaniu doustnym. Te zależności były podobne zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u pacjentów dorosłych.¹⁹

Należy podkreślić, że nie ustalono farmakokinetyki pregabaliny u pacjentów w wieku poniżej 3 miesięcy.²⁰

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się zmniejszenie klirensu pregabaliny, co jest zgodne z fizjologicznym zmniejszeniem klirensu kreatyniny związanym z wiekiem. Z tego powodu może być konieczna modyfikacja dawki pregabaliny u pacjentów geriatrycznych, u których wystąpiło związane z wiekiem pogorszenie czynności nerek.²¹

Kobiety karmiące piersią

Przeprowadzono specjalne badanie oceniające farmakokinetykę pregabaliny u 10 kobiet w okresie laktacji, będących co najmniej 12 tygodni po porodzie. Pacjentki otrzymywały dawkę 150 mg pregabaliny co 12 godzin (łącznie 300 mg na dobę). Wykazano, że laktacja miała niewielki lub żaden wpływ na farmakokinetykę pregabaliny.²²

Istotne jest, że pregabalina przenika do mleka matki, a jej średnie stężenie w stanie stacjonarnym w mleku wynosi około 76% stężenia w osoczu matki. Szacunkowa dawka leku, jaką może przyjąć dziecko karmione piersią (przy założeniu średniego dziennego spożycia mleka na poziomie 150 ml/kg na dobę), zależy od dawki przyjmowanej przez matkę:

• przy dawce 300 mg na dobę przyjmowanej przez matkę – około 0,31 mg/kg na dobę dla dziecka,²³
• przy maksymalnej dawce 600 mg na dobę przyjmowanej przez matkę – około 0,62 mg/kg na dobę dla dziecka.²⁴

Te szacunkowe dawki stanowią około 7% całkowitej dawki dobowej przyjętej przez matkę, w przeliczeniu na mg/kg.²⁵

Parametry farmakokinetyczne w zależności od grupy wiekowej