Właściwości farmakodynamiczne pregabaliny

Pregabalina, substancja czynna leku Pregamid, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych, sklasyfikowana jako inne leki przeciwpadaczkowe z kodem ATC: N03AX16. Chemicznie jest pochodną kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) o dokładnej strukturze chemicznej kwasu (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego. Pregabalina występuje w postaci kapsułek twardych w czterech dawkach: 25 mg, 50 mg, 75 mg oraz 150 mg.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania pregabaliny opiera się na specyficznym wiązaniu z pomocniczą podjednostką (białkiem α2-δ) kanałów wapniowych otwieranych poprzez zmianę napięcia błonowego w ośrodkowym układzie nerwowym. Takie wiązanie skutkuje modyfikacją przepływu jonów wapnia, co przekłada się na efekty przeciwdrgawkowe, przeciwbólowe i anksjolityczne leku.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Ból neuropatyczny

Badania kliniczne potwierdziły skuteczność pregabaliny w leczeniu różnych typów bólu neuropatycznego, szczególnie w przypadkach: neuropatii cukrzycowej, neuralgii po przebytym półpaścu oraz bólu neuropatycznego po urazie rdzenia kręgowego. Warto zaznaczyć, że badania nie objęły wszystkich modeli bólu neuropatycznego.³

Pregabalina była oceniana w 10 kontrolowanych badaniach klinicznych prowadzonych przez okres do 13 tygodni z zastosowaniem dawkowania dwa razy na dobę (BID) oraz do 8 tygodni z zastosowaniem dawkowania trzy razy na dobę (TID). Analizy wykazały, że oba schematy dawkowania charakteryzują się porównywalnym profilem bezpieczeństwa i skuteczności.⁴

Istotnym aspektem działania przeciwbólowego pregabaliny jest szybki początek efektu terapeutycznego. W badaniach trwających do 12 tygodni obserwowano zmniejszenie nasilenia bólu już w pierwszym tygodniu terapii, a efekt ten utrzymywał się przez cały okres badania, zarówno w bólu neuropatycznym pochodzenia obwodowego, jak i ośrodkowego.⁵

W kontrolowanych badaniach dotyczących obwodowego bólu neuropatycznego znaczącą poprawę definiowaną jako zmniejszenie nasilenia bólu o co najmniej 50% w standardowej skali oceny bólu wykazało 35% pacjentów leczonych pregabaliną w porównaniu do 18% pacjentów otrzymujących placebo. Szczegółowa analiza wykazała, że wśród pacjentów nieodczuwających senności poprawę zaobserwowano u 33% leczonych pregabaliną wobec 18% przyjmujących placebo. Co ciekawe, wśród pacjentów, u których wystąpiła senność, odsetek poprawy był jeszcze wyższy – 48% w grupie leczonej pregabaliną w porównaniu do 16% w grupie placebo.⁶

W przypadku ośrodkowego bólu neuropatycznego skuteczność pregabaliny była również znacząca – poprawę o co najmniej 50% w skali oceny bólu stwierdzono u 22% pacjentów leczonych pregabaliną w porównaniu do 7% pacjentów otrzymujących placebo.⁷

Padaczka

Skuteczność pregabaliny w leczeniu skojarzonym padaczki została potwierdzona w trzech kontrolowanych badaniach klinicznych o 12-tygodniowym okresie obserwacji. Podobnie jak w przypadku leczenia bólu neuropatycznego, pregabalina była podawana zarówno w schemacie dawkowania BID, jak i TID, przy czym oba schematy wykazały porównywalne profile bezpieczeństwa i skuteczności.⁸

Działanie przeciwpadaczkowe pregabaliny charakteryzuje się szybkim początkiem – zmniejszenie częstości napadów padaczkowych obserwowano już przed zakończeniem pierwszego tygodnia terapii.⁹

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Należy podkreślić, że skuteczność i bezpieczeństwo stosowania pregabaliny w leczeniu skojarzonym padaczki u dzieci poniżej 12 lat oraz u młodzieży nie zostały ostatecznie ustalone. W badaniach farmakokinetyki i tolerancji z udziałem pacjentów pediatrycznych w wieku od 3 miesięcy do 16 lat (n=65) z napadami częściowymi obserwowano profil działań niepożądanych podobny do występującego u dorosłych.¹⁰

Przeprowadzono trzy istotne badania w populacji pediatrycznej:

• 12-tygodniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 295 pacjentów w wieku od 4 do 16 lat
• 14-dniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 175 dzieci w wieku od 1 miesiąca do mniej niż 4 lat
• Roczne, otwarte badanie bezpieczeństwa obejmujące 54 pacjentów pediatrycznych w wieku od 3 miesięcy do 16 lat z padaczką

Wyniki tych badań wykazały, że u dzieci leczonych pregabaliną gorączka i zakażenia górnych dróg oddechowych występują częściej niż w analogicznych badaniach u dorosłych pacjentów z padaczką.¹¹

W 12-tygodniowym badaniu z placebo u dzieci w wieku od 4 do 16 lat testowano trzy schematy terapeutyczne:

• Pregabalina w dawce 2,5 mg/kg mc. na dobę (maksymalnie 150 mg na dobę)
• Pregabalina w dawce 10 mg/kg mc. na dobę (maksymalnie 600 mg na dobę)
• Placebo

W tym badaniu odsetek pacjentów, u których odnotowano co najmniej 50% zmniejszenie liczby napadów częściowych w porównaniu do wartości wyjściowych, wynosił:

• 40,6% w grupie otrzymującej pregabalinę w dawce 10 mg/kg mc. na dobę (p = 0,0068 w porównaniu z placebo)
• 29,1% w grupie otrzymującej pregabalinę w dawce 2,5 mg/kg mc. na dobę (p = 0,2600 w porównaniu z placebo)
• 22,6% w grupie placebo

Wyniki te wskazują na statystycznie istotną przewagę wyższej dawki pregabaliny nad placebo.¹²

W 14-dniowym badaniu z placebo u dzieci w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat wykazano, że pregabalina w dawce 14 mg/kg mc. na dobę prowadziła do istotnego statystycznie zmniejszenia częstości napadów częściowych w porównaniu z placebo (p = 0,0223). Mediana całodobowej częstości napadów przed rozpoczęciem leczenia i podczas wizyty końcowej wyniosła:

Wartości te wskazują na największe zmniejszenie częstości napadów w grupie otrzymującej pregabalinę w dawce 14 mg/kg mc./dobę. W grupie otrzymującej dawkę 7 mg/kg mc./dobę nie stwierdzono istotnej statystycznie poprawy w porównaniu z placebo.¹³

Monoterapia padaczki

Pregabalina była również oceniana w monoterapii padaczki w kontrolowanym badaniu klinicznym trwającym 56 tygodni, z zastosowaniem schematu dawkowania dwa razy na dobę (BID). Badanie to miało na celu ocenę równoważności pregabaliny względem lamotryginy w zakresie osiągnięcia 6-miesięcznego okresu wolnego od napadów drgawek. W wyniku badania nie wykazano takiej równoważności, choć oba leki cechowały się podobnym poziomem bezpieczeństwa i były dobrze tolerowane przez pacjentów.¹⁴

Uogólnione zaburzenia lękowe

Skuteczność pregabaliny w leczeniu uogólnionych zaburzeń lękowych (GAD, Generalized Anxiety Disorder) została potwierdzona w szeregu badań klinicznych:

• 6 kontrolowanych badaniach trwających 4-6 tygodni
• 8-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów w podeszłym wieku
• Długookresowym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom objawów zaburzenia, z 6-miesięczną fazą prowadzoną metodą podwójnie ślepej próby

Podobnie jak w przypadku innych wskazań, działanie przeciwlękowe pregabaliny obserwowano już w pierwszym tygodniu leczenia, co zostało potwierdzone zmniejszeniem nasilenia objawów GAD mierzonych za pomocą standardowej skali oceny lęku Hamiltona (HAM-A).¹⁵

W kontrolowanych badaniach klinicznych trwających od 4 do 8 tygodni u 52% pacjentów leczonych pregabaliną zaobserwowano co najmniej 50% poprawę całkowitej punktacji w skali HAM-A od momentu rozpoczęcia badania do chwili osiągnięcia punktu końcowego. W grupie placebo taki poziom poprawy wykazało 38% pacjentów.¹⁶

Wpływ na narząd wzroku

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych pregabaliny obserwowano przypadki niewyraźnego widzenia u większego odsetka pacjentów leczonych pregabaliną niż u pacjentów otrzymujących placebo. Objaw ten miał jednak charakter przejściowy i ustępował w większości przypadków w miarę kontynuacji leczenia.¹⁷

W kontrolowanych badaniach klinicznych przeprowadzono kompleksowe badania okulistyczne u ponad 3600 pacjentów, które obejmowały:

• Badania ostrości widzenia
• Formalne badania pola widzenia
• Badania dna oka po rozszerzeniu źrenicy

Wyniki tych badań wykazały:

• Zmniejszenie ostrości widzenia u 6,5% pacjentów leczonych pregabaliną i u 4,8% pacjentów otrzymujących placebo
• Zmiany pola widzenia u 12,4% pacjentów leczonych pregabaliną i u 11,7% pacjentów otrzymujących placebo
• Zmiany w badaniach dna oka u 1,7% pacjentów leczonych pregabaliną i u 2,1% pacjentów otrzymujących placebo

Powyższe dane wskazują na niewielkie różnice w parametrach wzrokowych pomiędzy grupą leczoną pregabaliną a grupą placebo, przy czym w przypadku zmian w badaniach dna oka odsetek był nawet niższy w grupie pregabaliny.¹⁸