Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Pregabalina, substancja czynna zawarta w produkcie leczniczym Pregamid, została poddana kompleksowym badaniom przedklinicznym oceniającym jej bezpieczeństwo. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące profilu bezpieczeństwa uzyskane w tych badaniach.¹

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa

W konwencjonalnych farmakologicznych badaniach bezpieczeństwa prowadzonych na zwierzętach pregabalina wykazała dobrą tolerancję w zakresie dawek odpowiadających dawkom stosowanym klinicznie u ludzi. Oznacza to, że lek w dawkach terapeutycznych nie powodował istotnych klinicznie działań niepożądanych w modelach przedklinicznych.²

Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu przeprowadzonych na szczurach i małpach zaobserwowano wpływ pregabaliny na ośrodkowy układ nerwowy. Efekty te obejmowały zmniejszenie aktywności, nadmierną aktywność oraz ataksję (zaburzenia koordynacji ruchowej). Należy podkreślić, że objawy te wystąpiły przy dawkach przekraczających dawki stosowane klinicznie.³

Wpływ na narząd wzroku

U starszych szczurów albinotycznych obserwowano zwiększoną częstość występowania zaniku siatkówki po długotrwałym narażeniu na pregabalinę w dawkach 5-krotnie lub więcej przekraczających średnie narażenie u ludzi po zastosowaniu maksymalnych dawek klinicznych. Jest to istotna obserwacja, choć należy zaznaczyć, że wystąpiła ona przy ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję terapeutyczną u ludzi.⁴

Teratogenność i toksyczność reprodukcyjna

Badania przedkliniczne wykazały, że pregabalina nie ma działania teratogennego u myszy, szczurów lub królików. Oznacza to, że lek nie powodował wad rozwojowych u płodów tych gatunków zwierząt laboratoryjnych.⁵

Toksyczność względem płodów u szczurów i królików obserwowano jedynie po zastosowaniu dawek istotnie większych od stosowanych u ludzi. W badaniach dotyczących toksyczności prenatalnej i pourodzeniowej pregabalina wywoływała zaburzenia rozwojowe u młodych szczurów w przypadku narażenia >2 razy większego od maksymalnego, zalecanego narażenia u ludzi.^{2 razy większego od maksymalnego, zalecanego narażenia u ludzi.”>6}

Wpływ na płodność

Niekorzystny wpływ pregabaliny na płodność samców i samic szczura stwierdzano wyłącznie po narażeniu znacznie przekraczającym dawki lecznicze. Zaobserwowane niekorzystne działanie na męskie narządy rozrodcze i parametry nasienia miało charakter przemijający i występowało wyłącznie w dwóch przypadkach:

• przy narażeniu znacznie przekraczającym dawki lecznicze
• gdy było związane z samoistnymi procesami zwyrodnieniowymi w męskich narządach rozrodczych u szczurów

W związku z powyższym, opisane działania uznano za niemające znaczenia klinicznego lub mające minimalne znaczenie kliniczne.⁷

Genotoksyczność

Przeprowadzono serię testów oceniających potencjalne działanie genotoksyczne pregabaliny zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Na podstawie tych badań wykazano, że pregabalina nie wykazuje działania genotoksycznego, co oznacza, że nie uszkadza materiału genetycznego komórek.⁸

Potencjał kancerogenny

Potencjał kancerogenny pregabaliny oceniano w dwuletnich badaniach przeprowadzonych na szczurach i myszach. Wyniki tych badań wykazały:

• U szczurów nie obserwowano występowania guzów przy narażeniu 24-krotnie przekraczającym średnie narażenie u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 600 mg.⁹
• U myszy nie obserwowano zwiększenia częstości występowania guzów w przypadku narażenia porównywalnego do średniego narażenia u ludzi.¹⁰
• Przy większym narażeniu u myszy obserwowano zwiększenie częstości występowania naczyniakomięsaka krwionośnego (haemangiosarcoma).¹¹

Wśród niegenotoksycznych mechanizmów powstawania guzów u myszy po podaniu pregabaliny wymienia się zmiany dotyczące płytek krwi i związaną z nimi proliferację komórek śródbłonka. Co istotne, zmian dotyczących płytek krwi nie obserwowano w badaniach na szczurach ani w krótkoterminowych i nielicznych długoterminowych badaniach klinicznych u ludzi. Obecnie brak jest danych, które wskazywałyby na istnienie podobnego ryzyka u ludzi.¹²

Toksyczność u młodych zwierząt

Badania przedkliniczne wykazały, że rodzaje toksyczności nie różniły się jakościowo w grupie młodych szczurów i szczurów dorosłych. Jednakże stwierdzono, że młode szczury wykazują większą wrażliwość na działanie leku. Po zastosowaniu dawek terapeutycznych obserwowano:

• objawy kliniczne dotyczące ośrodkowego układu nerwowego – nadreaktywność i bruksizm (zgrzytanie zębami)
• zmiany we wzrastaniu (przemijające zahamowanie zwiększania masy ciała)

Wpływ na cykl rozrodczy obserwowano dopiero po dawkach 5-krotnie przekraczających dawki lecznicze u ludzi.¹³

U młodych szczurów 1-2 tygodnie po narażeniu na dawkę ponad dwukrotnie przekraczającą dawkę leczniczą u ludzi obserwowano osłabienie reakcji na dźwięk. Jednak efekt ten był przemijający – dziewięć tygodni po narażeniu nie obserwowano już tego objawu.¹⁴