Właściwości farmakodynamiczne pregabaliny

Pregabalina, sklasyfikowana w grupie farmakoterapeutycznej jako lek przeciwpadaczkowy (inne leki przeciwpadaczkowe, kod ATC: N03AX16), jest pochodną kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) o wzorze chemicznym kwas(S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy. Substancja aktywna wykazuje działanie poprzez specyficzny mechanizm, odmienny od tradycyjnych leków przeciwpadaczkowych.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania pregabaliny polega na wiązaniu się z pomocniczą podjednostką (białko α2-δ) kanału wapniowego otwieranego poprzez zmianę napięcia błonowego w ośrodkowym układzie nerwowym. Interakcja ta stanowi podstawę działania terapeutycznego pregabaliny w różnych wskazaniach klinicznych.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ból neuropatyczny

Skuteczność pregabaliny w leczeniu bólu neuropatycznego została potwierdzona w badaniach klinicznych obejmujących trzy główne modele: neuropatię cukrzycową, neuralgię po przebytym półpaścu oraz ból neuropatyczny po urazie rdzenia kręgowego. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań z wykorzystaniem innych modeli bólu neuropatycznego.³

Ocena kliniczna pregabaliny obejmowała 10 kontrolowanych badań klinicznych z maksymalnym okresem trwania do 13 tygodni przy schemacie dawkowania dwa razy na dobę (BID) oraz do 8 tygodni przy dawkowaniu trzy razy na dobę (TID). Istotne jest, że profile bezpieczeństwa i skuteczności dla obu schematów dawkowania (BID i TID) wykazywały podobną charakterystykę.⁴

W badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni, zarówno w bólu neuropatycznym pochodzenia obwodowego, jak i ośrodkowego, zaobserwowano klinicznie istotne zmniejszenie nasilenia bólu już w pierwszym tygodniu terapii. Co ważne, efekt terapeutyczny utrzymywał się przez cały okres prowadzenia badania.⁵

Analiza wyników kontrolowanych badań klinicznych w obwodowym bólu neuropatycznym wykazała, że 35% pacjentów leczonych pregabaliną uzyskało poprawę o co najmniej 50% w skali oceny bólu, w porównaniu do 18% pacjentów otrzymujących placebo. Warto podkreślić, że skuteczność terapii była istotna również przy uwzględnieniu wpływu sedacji – wśród pacjentów nieodczuwających senności poprawę obserwowano u 33% leczonych pregabaliną w porównaniu do 18% w grupie placebo. Natomiast w podgrupie pacjentów doświadczających senności, poprawę o co najmniej 50% odnotowano u 48% leczonych pregabaliną wobec 16% w grupie placebo.⁶

W kontrolowanym badaniu klinicznym dotyczącym ośrodkowego bólu neuropatycznego, istotnie większy odsetek pacjentów leczonych pregabaliną (22%) uzyskał poprawę o co najmniej 50% w punktowej ocenie nasilenia bólu w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (7%).⁷

Padaczka

Terapia skojarzona

Pregabalina w leczeniu padaczki jako terapia skojarzona została poddana ocenie w 3 kontrolowanych badaniach klinicznych o 12-tygodniowym okresie obserwacji. Zastosowano w nich zarówno schemat dawkowania dwa razy na dobę (BID), jak i trzy razy na dobę (TID). Podobnie jak w przypadku bólu neuropatycznego, profile bezpieczeństwa i skuteczności dla obu schematów dawkowania były porównywalne.⁸

Skuteczność terapeutyczna pregabaliny w padaczce charakteryzowała się szybkim początkiem działania – zmniejszenie częstości napadów padaczkowych obserwowano już przed zakończeniem pierwszego tygodnia leczenia.⁹

Dzieci i młodzież

W zakresie stosowania pregabaliny w terapii skojarzonej padaczki u dzieci poniżej 12 roku życia i młodzieży nie ustalono jednoznacznie skuteczności ani profilu bezpieczeństwa. W badaniu farmakokinetyki i tolerancji obejmującym pacjentów pediatrycznych z napadami padaczkowymi częściowymi w wieku od 3 miesięcy do 16 lat (n=65) obserwowane działania niepożądane były zbliżone do profilu działań niepożądanych występującego u dorosłych.¹⁰

Kompleksowa ocena pregabaliny w populacji pediatrycznej obejmowała cztery kluczowe badania:

• 12-tygodniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 295 pacjentów w wieku 4-16 lat
• 14-dniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 175 pacjentów w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat
• dwa trwające 1 rok otwarte badania oceniające bezpieczeństwo, obejmujące odpowiednio 54 i 431 pacjentów pediatrycznych z padaczką w wieku 3 miesięcy do 16 lat

Wyniki tych badań wykazały, że w populacji pediatrycznej częściej niż u dorosłych występowały takie działania niepożądane jak gorączka i zakażenia górnych dróg oddechowych.¹¹

Szczegółowe wyniki 12-tygodniowego badania z udziałem pacjentów pediatrycznych (4-16 lat) wykazały zależną od dawki skuteczność pregabaliny. Pacjentów przydzielono do trzech grup: otrzymujących pregabalinę w dawce 2,5 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 150 mg/dobę), 10 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 600 mg/dobę) lub placebo. Zmniejszenie częstości napadów padaczkowych o co najmniej 50% w porównaniu do wartości wyjściowych obserwowano u:

• 40,6% pacjentów leczonych pregabaliną w dawce 10 mg/kg mc./dobę (statystycznie istotne vs placebo, p=0,0068)
• 29,1% pacjentów leczonych pregabaliną w dawce 2,5 mg/kg mc./dobę (brak istotności statystycznej vs placebo, p=0,2600)
• 22,6% pacjentów w grupie placebo

¹²

W 14-dniowym badaniu kontrolowanym placebo u młodszych dzieci (od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) pacjentów przydzielono do grup otrzymujących pregabalinę w dawce 7 mg/kg mc./dobę, 14 mg/kg mc./dobę lub placebo. Analiza wyników wykazała:

Powyższe dane wskazują na zależną od dawki skuteczność pregabaliny w młodszej populacji pediatrycznej.¹³

Przeprowadzono również 12-tygodniowe badanie kliniczne kontrolowane placebo u pacjentów z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTC), w którym wzięło udział 219 pacjentów w wieku od 5 do 65 lat, w tym 66 osób w wieku 5-16 lat. Pacjentów przydzielono do grup otrzymujących pregabalinę w dawce 5 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 300 mg/dobę), 10 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 600 mg/dobę) lub placebo jako terapię wspomagającą. Odsetek pacjentów z ≥50% redukcją częstości napadów PGTC wynosił:

• 41,3% w grupie pregabaliny 5 mg/kg mc./dobę
• 38,9% w grupie pregabaliny 10 mg/kg mc./dobę
• 41,7% w grupie placebo

Wyniki te wskazują na brak istotnych różnic między grupami leczonymi pregabaliną a grupą placebo.¹⁴

Monoterapia (pacjenci nowo zdiagnozowani)

Ocena pregabaliny w monoterapii opierała się na jednym kontrolowanym badaniu klinicznym trwającym 56 tygodni, w którym stosowano schemat dawkowania dwa razy na dobę (BID). Wyniki nie potwierdziły równoważności pregabaliny w porównaniu do lamotryginy w odniesieniu do głównego punktu końcowego, zdefiniowanego jako 6-miesięczny okres bez napadów drgawek. Istotne jest jednak, że zarówno pregabalina, jak i lamotrygina charakteryzowały się podobnym profilem bezpieczeństwa i tolerancji.¹⁵

Uogólnione zaburzenia lękowe

Pregabalina w leczeniu uogólnionych zaburzeń lękowych (GAD) została poddana kompleksowej ocenie w:

• sześciu kontrolowanych badaniach trwających 4-6 tygodni
• 8-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów w podeszłym wieku
• długookresowym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom objawów z 6-miesięczną fazą podwójnie ślepej próby

¹⁶

Szybki początek działania terapeutycznego stanowi istotną cechę pregabaliny w leczeniu GAD – zmniejszenie nasilenia objawów mierzonych za pomocą skali oceny lęku Hamiltona (HAM-A) odnotowano już w pierwszym tygodniu leczenia.¹⁷

W kontrolowanych badaniach klinicznych trwających 4-8 tygodni istotnie większy odsetek pacjentów leczonych pregabaliną (52%) w porównaniu do grupy placebo (38%) uzyskał poprawę o co najmniej 50% całkowitej punktacji w skali HAM-A od początku badania do punktu końcowego.¹⁸

Wpływ na narząd wzroku

W kontrolowanych badaniach klinicznych niewyraźne widzenie występowało częściej u pacjentów leczonych pregabaliną niż u otrzymujących placebo. Należy podkreślić, że objaw ten w większości przypadków ustępował w miarę kontynuacji leczenia, co sugeruje efekt adaptacyjny.¹⁹

W ramach kompleksowej oceny bezpieczeństwa okulistycznego przeprowadzono specjalistyczne badania obejmujące ponad 3600 pacjentów. Analiza wyników wykazała:

• Zmniejszenie ostrości widzenia – u 6,5% pacjentów leczonych pregabaliną vs 4,8% w grupie placebo
• Zmiany pola widzenia – u 12,4% pacjentów leczonych pregabaliną vs 11,7% w grupie placebo
• Zmiany w badaniach dna oka – u 1,7% pacjentów leczonych pregabaliną vs 2,1% w grupie placebo

Powyższe dane wskazują na niewielkie różnice między grupami, przy czym zmiany w badaniach dna oka występowały nawet rzadziej w grupie leczonej pregabaliną.²⁰