Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania pregabaliny

W ramach konwencjonalnych badań farmakologicznych bezpieczeństwa prowadzonych na modelach zwierzęcych, pregabalina wykazała dobrą tolerancję w zakresie dawek klinicznie stosowanych. Szczegółowa ocena bezpieczeństwa przedklinicznego dostarczyła istotnych informacji dotyczących potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku w praktyce klinicznej.¹

Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy

W badaniach toksyczności z wielokrotnym podawaniem pregabaliny u szczurów i małp zaobserwowano istotny wpływ na ośrodkowy układ nerwowy. Efekty te manifestowały się jako zmniejszenie aktywności, nadmierna aktywność oraz ataksja. Objawy te były zależne od dawki i występowały głównie przy ekspozycji przekraczającej dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.²

Wpływ na narząd wzroku

Długotrwała ekspozycja na pregabalinę w dawkach 5-krotnie lub więcej przekraczających średnią ekspozycję u ludzi (po zastosowaniu maksymalnych dawek klinicznych) prowadziła do zwiększonej częstości występowania zaniku siatkówki u starszych szczurów albinotycznych. Jest to istotne spostrzeżenie z punktu widzenia długotrwałej terapii u pacjentów.³

Potencjał teratogenny i wpływ na rozrodczość

Pregabalina nie wykazywała działania teratogennego u badanych gatunków zwierząt (myszy, szczury, króliki). Toksyczność względem płodów u szczurów i królików była obserwowana jedynie przy zastosowaniu dawek znacząco przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.⁴

W badaniach toksyczności prenatalnej i pourodzeniowej pregabalina powodowała zaburzenia rozwojowe u młodych szczurów przy ekspozycji ponad 2-krotnie większej od maksymalnej zalecanej ekspozycji u człowieka. Obserwacje te sugerują konieczność zachowania ostrożności podczas stosowania leku u kobiet w ciąży.⁵

Wpływ na płodność

Niekorzystny wpływ na płodność samców i samic szczurów stwierdzano wyłącznie po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję terapeutyczną. Negatywne oddziaływanie na męskie narządy rozrodcze i parametry nasienia miało charakter przemijający i występowało tylko przy ekspozycji znacznie wyższej niż terapeutyczna lub było związane z samoistnymi procesami zwyrodnieniowymi w męskich narządach rozrodczych u szczurów. Z tego względu działania te uznano za niemające znaczenia klinicznego lub mające minimalne znaczenie kliniczne.⁶

Potencjał genotoksyczny

W szeregu testów przeprowadzonych zarówno in vitro, jak i in vivo, pregabalina nie wykazywała potencjału genotoksycznego. Jest to istotna informacja z punktu widzenia bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku.⁷

Potencjał kancerogenny

Przeprowadzono dwuletnie badania karcynogenności pregabaliny u szczurów i myszy. U szczurów nie obserwowano występowania guzów nawet przy ekspozycji 24-krotnie przekraczającej średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 600 mg.⁸

U myszy nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania guzów przy ekspozycji porównywalnej do średniej ekspozycji u ludzi. Jednakże przy wyższych poziomach ekspozycji obserwowano zwiększoną częstość występowania naczyniakomięsaka krwionośnego (haemangiosarcoma). Mechanizm powstawania tych guzów u myszy, niezwiązany z genotoksycznością, obejmował zmiany dotyczące płytek krwi i związaną z nimi proliferację komórek śródbłonka.⁹

Co istotne, w obserwacjach krótkoterminowych i ograniczonych obserwacjach długoterminowych u ludzi nie stwierdzono zmian w zakresie płytek krwi, podobnych do tych obserwowanych u myszy. Nie ma zatem dowodów sugerujących analogiczne ryzyko karcynogenne u ludzi.¹⁰

Toksyczność u młodych osobników

Badania na młodych szczurach wykazały, że profile toksyczności u osobników młodych i dorosłych nie różniły się jakościowo. Zaobserwowano jednak, że młode szczury wykazywały większą wrażliwość na działanie leku. Po zastosowaniu dawek terapeutycznych u młodych szczurów występowały objawy kliniczne dotyczące OUN, takie jak:

• nadreaktywność
• bruksizm (zgrzytanie zębami)
• przejściowe zahamowanie tempa przyrostu masy ciała

Wpływ na cykl rozrodczy obserwowano przy dawkach 5-krotnie przekraczających ekspozycję u ludzi.¹¹

U młodych szczurów 1-2 tygodnie po ekspozycji na dawkę ponad dwukrotnie przekraczającą ekspozycję u ludzi obserwowano osłabienie reakcji na bodźce dźwiękowe. Efekt ten był przemijający i nie był już widoczny po 9 tygodniach od ekspozycji, co wskazuje na odwracalność tego zjawiska.¹²

Zestawienie kluczowych danych przedklinicznych