Charakterystyka farmakodynamiczna pregabaliny

Pregabalina, substancja czynna produktu leczniczego Pragiola, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwbólowych, innych leków przeciwbólowych i przeciwgorączkowych (kod ATC: N02BF02). Pod względem chemicznym jest pochodną kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), a dokładnie kwasem (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowym.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania pregabaliny opiera się na jej zdolności do wiązania się z pomocniczą podjednostką (białkiem α2-δ) kanału wapniowego otwieranego poprzez zmianę napięcia błonowego w ośrodkowym układzie nerwowym. Interakcja ta jest kluczowa dla efektów terapeutycznych obserwowanych w różnych stanach klinicznych.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ból neuropatyczny

Badania kliniczne potwierdziły skuteczność pregabaliny w leczeniu kilku typów bólu neuropatycznego, w tym neuropatii cukrzycowej, neuralgii po przebytym półpaścu oraz bólu związanego z urazem rdzenia kręgowego. Warto podkreślić, że nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność pregabaliny w innych modelach bólu neuropatycznego.³

Pregabalina była przedmiotem oceny w 10 kontrolowanych badaniach klinicznych z różnymi schematami dawkowania: do 13 tygodni przy dawkowaniu dwa razy na dobę (BID) oraz do 8 tygodni przy dawkowaniu trzy razy na dobę (TID). Analiza wyników wykazała, że oba schematy dawkowania charakteryzowały się podobnymi profilami bezpieczeństwa i skuteczności.⁴

W badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni zaobserwowano, że zmniejszenie nasilenia bólu neuropatycznego (zarówno pochodzenia obwodowego, jak i ośrodkowego) następowało już w pierwszym tygodniu terapii i efekt ten utrzymywał się przez cały okres badania.⁵

Analiza wyników kontrolowanych badań klinicznych dotyczących obwodowego bólu neuropatycznego wykazała, że 35% pacjentów leczonych pregabaliną odnotowało poprawę o co najmniej 50% w wynikach skali bólu, w porównaniu do 18% pacjentów przyjmujących placebo. Wśród pacjentów nieodczuwających senności jako działania niepożądanego, taką poprawę obserwowano u 33% pacjentów przyjmujących pregabalinę i 18% pacjentów przyjmujących placebo. Z kolei wśród pacjentów, którzy odczuwali senność, istotną poprawę odnotowano u 48% pacjentów leczonych pregabaliną i u 16% przyjmujących placebo.⁶

W kontrolowanym badaniu klinicznym dotyczącym ośrodkowego bólu neuropatycznego u 22% pacjentów leczonych pregabaliną i u 7% pacjentów otrzymujących placebo stwierdzono poprawę w punktowej ocenie nasilenia bólu o co najmniej 50%.⁷

Padaczka

Terapia skojarzona z zastosowaniem pregabaliny była oceniana w 3 kontrolowanych badaniach klinicznych trwających 12 tygodni, z zastosowaniem schematów dawkowania BID lub TID. Podobnie jak w przypadku badań dotyczących bólu neuropatycznego, profile bezpieczeństwa i skuteczności obu schematów dawkowania były porównywalne. Co istotne, zmniejszenie częstości napadów padaczkowych obserwowano już przed końcem pierwszego tygodnia leczenia.⁸

Padaczka u dzieci i młodzieży

Nie określono jednoznacznie skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania pregabaliny w terapii skojarzonej w leczeniu padaczki u dzieci poniżej 12 lat i młodzieży. Działania niepożądane obserwowane w badaniu farmakokinetyki i tolerancji u pacjentów z napadami padaczkowymi częściowymi w wieku od 3 miesięcy do 16 lat (n=65) były zbliżone do tych, które występowały u dorosłych.⁹

Przeprowadzono szereg badań klinicznych z udziałem populacji pediatrycznej, w tym:

• 12-tygodniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 295 pacjentów w wieku od 4 do 16 lat
• 14-dniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 175 pacjentów w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat
• dwa jednoroczne otwarte badania oceniające bezpieczeństwo stosowania z udziałem odpowiednio 54 i 431 pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 16 lat z padaczką

Wyniki tych badań wykazały częstsze występowanie działań niepożądanych, takich jak gorączka i zakażenia górnych dróg oddechowych u dzieci i młodzieży niż w badaniach z udziałem dorosłych pacjentów z padaczką.¹⁰

W 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem pacjentów pediatrycznych (4-16 lat) stosowano trzy różne grupy terapeutyczne:

• pregabalina w dawce 2,5 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 150 mg/dobę)
• pregabalina w dawce 10 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 600 mg/dobę)
• placebo

Odsetek pacjentów, u których odnotowano co najmniej 50% zmniejszenie liczby napadów częściowych w porównaniu do wartości wyjściowych, wynosił 40,6% w grupie otrzymującej pregabalinę w dawce 10 mg/kg mc./dobę (p = 0,0068 vs. placebo), 29,1% w grupie otrzymującej dawkę 2,5 mg/kg mc./dobę (p = 0,2600 vs. placebo) oraz 22,6% w grupie placebo.¹¹

W 14-dniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem pacjentów pediatrycznych (wiek: od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) stosowano trzy grupy terapeutyczne:

• pregabalina w dawce 7 mg/kg mc./dobę
• pregabalina w dawce 14 mg/kg mc./dobę
• placebo

Mediana całodobowej częstości napadów przed rozpoczęciem leczenia i podczas wizyty końcowej wynosiła odpowiednio:

Stosowanie pregabaliny w dawce 14 mg/kg mc./dobę znacząco zmniejszało przekształconą logarytmicznie częstość napadów częściowych w porównaniu z placebo (p = 0,0223), natomiast w grupie otrzymującej pregabalinę w dawce 7 mg/kg mc./dobę nie stwierdzono istotnej poprawy w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.¹²

W 12-tygodniowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo oceniającym skuteczność pregabaliny u pacjentów z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTC) uczestniczyło 219 badanych (w wieku od 5 do 65 lat, w tym 66 pacjentów w wieku od 5 do 16 lat). Pacjentów przydzielono do trzech grup:

• pregabalina w dawce 5 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 300 mg/dobę) jako terapia wspomagająca
• pregabalina w dawce 10 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 600 mg/dobę) jako terapia wspomagająca
• placebo jako terapia wspomagająca

Odsetek pacjentów, u których częstość napadów PGTC zmniejszyła się o co najmniej 50%, wynosił odpowiednio: 41,3% w grupie leczonej pregabaliną w dawce 5 mg/kg mc./dobę, 38,9% w grupie leczonej pregabaliną w dawce 10 mg/kg mc./dobę oraz 41,7% w grupie otrzymującej placebo.¹³

Monoterapia (pacjenci nowo zdiagnozowani)

Skuteczność pregabaliny w monoterapii oceniano w jednym kontrolowanym badaniu klinicznym trwającym 56 tygodni, w którym lek podawano według schematu BID. Badanie nie wykazało równoważności pregabaliny względem lamotryginy w odniesieniu do punktu końcowego zdefiniowanego jako 6-miesięczny okres wolny od napadów drgawek. Należy jednak podkreślić, że zarówno pregabalina, jak i lamotrygina charakteryzowały się podobnym profilem bezpieczeństwa i były dobrze tolerowane przez pacjentów.¹⁴

Zaburzenia lękowe uogólnione

Pregabalina została poddana ocenie w kilku różnych badaniach klinicznych dotyczących zaburzeń lękowych uogólnionych (GAD):

• 6 badań kontrolowanych trwających 4-6 tygodni
• 8-tygodniowe badanie z udziałem pacjentów w podeszłym wieku
• długookresowe badanie dotyczące zapobiegania nawrotom objawów z 6-miesięczną fazą prowadzoną metodą podwójnie ślepej próby

Redukcja nasilenia objawów GAD, mierzona za pomocą skali oceny lęku Hamiltona (HAM-A), była obserwowana już w pierwszym tygodniu terapii.¹⁵

W kontrolowanych badaniach klinicznych (trwających 4-8 tygodni) u 52% pacjentów leczonych pregabaliną odnotowano poprawę o co najmniej 50% całkowitej punktacji w skali HAM-A, w porównaniu do 38% pacjentów otrzymujących placebo.¹⁶

Wpływ na funkcje wzrokowe

W kontrolowanych badaniach klinicznych niewyraźne widzenie zgłaszał większy odsetek pacjentów leczonych pregabaliną niż pacjentów otrzymujących placebo. W większości przypadków objaw ten ustępował samoistnie w trakcie kontynuacji leczenia.¹⁷

W kontrolowanych badaniach klinicznych, obejmujących ponad 3600 pacjentów, przeprowadzono kompleksowe badania okulistyczne, w tym ocenę ostrości widzenia, formalne badania pola widzenia i badania dna oka po rozszerzeniu źrenicy. Wyniki tych badań wykazały:

• Zmniejszenie ostrości widzenia – u 6,5% pacjentów leczonych pregabaliną i u 4,8% pacjentów otrzymujących placebo
• Zmiany pola widzenia – u 12,4% pacjentów leczonych pregabaliną i u 11,7% pacjentów otrzymujących placebo
• Zmiany w badaniach dna oka – u 1,7% pacjentów leczonych pregabaliną i u 2,1% pacjentów otrzymujących placebo

¹⁸