Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania pregabaliny

Pregabalina, substancja czynna leku Pragiola, została poddana szeregowi badań przedklinicznych mających na celu ocenę jej bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do stosowania u ludzi. Badania te obejmowały konwencjonalne testy farmakologiczne, analizy toksyczności po podaniu wielokrotnym, ocenę potencjału teratogennego, wpływu na płodność oraz potencjału genotoksycznego i karcynogennego.¹

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa

W konwencjonalnych farmakologicznych badaniach bezpieczeństwa prowadzonych na zwierzętach pregabalina wykazała dobrą tolerancję w zakresie dawek odpowiadających dawkom stosowanym klinicznie u ludzi. Profil bezpieczeństwa był zadowalający, co stanowiło podstawę do dalszych badań nad tym związkiem.²

Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy w badaniach toksyczności

W badaniach toksyczności z zastosowaniem dawek wielokrotnych przeprowadzonych u szczurów i małp zaobserwowano wpływ pregabaliny na ośrodkowy układ nerwowy. Efekty te manifestowały się głównie przez zmniejszenie aktywności, nadmierną aktywność oraz ataksję. Objawy te były spodziewane, biorąc pod uwagę mechanizm działania pregabaliny na układ nerwowy.³

Wpływ na siatkówkę

Istotne obserwacje dotyczyły wpływu pregabaliny na siatkówkę u starszych szczurów albinotycznych. Po długotrwałej ekspozycji na pregabalinę w dawkach 5-krotnie lub więcej przekraczających średnią ekspozycję u ludzi (po zastosowaniu maksymalnych dawek klinicznych) często obserwowano zwiększoną częstość występowania zaniku siatkówki. Należy jednak podkreślić, że efekt ten występował przy ekspozycji znacznie przekraczającej terapeutyczne stężenia leku u ludzi.⁴

Teratogenność i toksyczność rozwojowa

Pregabalina nie wykazywała działania teratogennego w badaniach przeprowadzonych na ciężarnych samicach myszy, szczurów i królików. Jest to istotna obserwacja z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w ciąży.⁵

Toksyczność względem płodów u szczurów i królików obserwowano jedynie po zastosowaniu dawek istotnie większych od tych stosowanych u ludzi, co sugeruje istnienie marginesu bezpieczeństwa przy stosowaniu leku w dawkach terapeutycznych.⁶

W badaniach dotyczących toksyczności prenatalnej i pourodzeniowej pregabalina wywoływała zaburzenia rozwojowe u młodych szczurów, ale dopiero przy ekspozycji ponad 2 razy większej od maksymalnej, zalecanej ekspozycji u człowieka. Ta obserwacja również sugeruje istnienie odpowiedniego marginesu bezpieczeństwa przy stosowaniu leku w dawkach terapeutycznych.^{2 razy większej od maksymalnej, zalecanej ekspozycji u człowieka.”>7}

Wpływ na płodność

Badania przedkliniczne wykazały, że niekorzystny wpływ na płodność samców i samic szczura stwierdzano wyłącznie po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą. Co istotne, obserwowane niekorzystne działania na męskie narządy rozrodcze i parametry nasienia miały charakter przejściowy i występowały tylko przy bardzo wysokich ekspozycjach na pregabalinę lub były związane z samoistnymi procesami zwyrodnieniowymi w męskich narządach rozrodczych u szczurów.⁸

Z uwagi na powyższe obserwacje, wpływ pregabaliny na płodność uznano za klinicznie nieistotny lub mający minimalne znaczenie kliniczne.⁹

Potencjał genotoksyczny

Pregabalina została poddana serii testów genotoksyczności zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Wyniki tych badań jednoznacznie wskazują, że pregabalina nie wykazuje działania genotoksycznego, co jest istotnym czynnikiem bezpieczeństwa przy długotrwałym stosowaniu leku.¹⁰

Badania karcynogenności

Dwuletnie badania karcynogenności przeprowadzone na szczurach i myszach dostarczyły istotnych danych na temat bezpieczeństwa długotrwałego stosowania pregabaliny:¹¹

• U szczurów nie obserwowano występowania guzów przy ekspozycji 24-krotnie przekraczającej średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 600 mg.¹²
• U myszy nie obserwowano zwiększenia częstości występowania guzów przy ekspozycji porównywalnej do średniej ekspozycji u ludzi.¹³
• Przy większych ekspozycjach u myszy obserwowano zwiększenie częstości występowania naczyniakomięsaka krwionośnego (haemangiosarcoma).¹⁴

Analiza mechanizmu powstawania guzów u myszy wskazuje na niegenotoksyczne podłoże tego procesu, związane ze zmianami dotyczącymi płytek krwi i związaną z nimi proliferacją komórek śródbłonka. Co istotne, podobnych zmian płytek krwi nie zaobserwowano u szczurów ani u ludzi, zarówno w obserwacji krótkoterminowej, jak i w ograniczonej obserwacji długoterminowej.¹⁵

Na podstawie posiadanych danych nie ma dowodów na istnienie ryzyka karcynogennego u ludzi związanego ze stosowaniem pregabaliny w dawkach terapeutycznych.¹⁶

Toksyczność u młodych zwierząt

Przeprowadzono również badania porównujące toksyczność pregabaliny u młodych i dorosłych szczurów. Rodzaje toksyczności nie różniły się jakościowo między tymi grupami wiekowymi, jakkolwiek młode szczury wykazywały większą wrażliwość na działanie leku.¹⁷

Po zastosowaniu dawek terapeutycznych u młodych szczurów obserwowano:¹⁸

• Objawy kliniczne dotyczące OUN, w tym nadpobudliwość psychoruchową i bruksizm
• Zmiany we wzrastaniu, objawiające się przejściowym zahamowaniem tempa zwiększenia masy ciała

Wpływ na cykl rozrodczy obserwowano dopiero po dawkach 5-krotnie przekraczających ekspozycję u ludzi, co potwierdza istnienie odpowiedniego marginesu bezpieczeństwa przy stosowaniu leku w dawkach terapeutycznych.¹⁹

U młodych szczurów 1-2 tygodnie po ekspozycji na dawkę ponad dwukrotnie przekraczającą ekspozycję u ludzi obserwowano osłabienie reakcji na dźwięk. Co istotne, efekt ten miał charakter przejściowy, gdyż dziewięć tygodni po ekspozycji nie był już widoczny.²⁰