Właściwości farmakokinetyczne
Pragiola 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne pregabaliny

Pregabalina zawarta w produkcie leczniczym Pragiola wykazuje przewidywalny profil farmakokinetyczny, który charakteryzuje się podobnymi parametrami zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z padaczką przyjmujących leki przeciwpadaczkowe oraz osób z bólem przewlekłym. Znajomość właściwości farmakokinetycznych pregabaliny jest istotna dla optymalnego dostosowania schematu dawkowania w różnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie pregabaliny

Pregabalina charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym na czczo, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w ciągu 1 godziny po przyjęciu, zarówno w przypadku podania pojedynczej dawki, jak i dawek wielokrotnych. Biodostępność leku po podaniu doustnym jest wyjątkowo wysoka – wynosi ≥90% i, co istotne, nie zależy od wielkości zastosowanej dawki. Po regularnym podawaniu dawek wielokrotnych stan stacjonarny jest osiągany stosunkowo szybko, bo już po 24-48 godzinach od rozpoczęcia leczenia.²

Przyjmowanie pregabaliny jednocześnie z pokarmem wpływa na kinetykę wchłaniania leku. Obecność pokarmu powoduje zmniejszenie szybkości wchłaniania, co skutkuje redukcją Cmax o około 25-30% oraz opóźnieniem czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) o około 2,5 godziny. Należy jednak podkreślić, że mimo tych różnic w profilu wchłaniania, całkowita ilość wchłoniętego leku pozostaje niezmieniona, a zatem przyjmowanie pregabaliny z pokarmem nie wpływa istotnie klinicznie na stopień jej wchłaniania.³

Dystrybucja pregabaliny

Badania niekliniczne potwierdziły, że pregabalina efektywnie przenika przez barierę krew-mózg u różnych gatunków zwierząt (myszy, szczurów i małp), co jest istotne z punktu widzenia jej działania na ośrodkowy układ nerwowy. Substancja ta przenika również przez łożysko u szczurów oraz jest obecna w mleku karmiących samic, co ma znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w ciąży i karmiących piersią.⁴

U ludzi pozorna objętość dystrybucji pregabaliny po podaniu doustnym wynosi około 0,56 l/kg. Ważną cechą farmakokinetyczną pregabaliny jest brak wiązania z białkami osocza, co minimalizuje ryzyko interakcji lekowych związanych z wypieraniem innych substancji z połączeń białkowych.⁵

Metabolizm pregabaliny

Pregabalina charakteryzuje się bardzo niewielkim stopniem metabolizmu w organizmie ludzkim, co stanowi istotną cechę wpływającą na jej profil farmakokinetyczny. Po podaniu dawki pregabaliny znaczonej izotopowo, około 98% radioaktywności wykryto w moczu w postaci niezmienionej pregabaliny. N-metylowa pochodna pregabaliny, będąca głównym metabolitem obecnym w moczu, stanowiła jedynie 0,9% podanej dawki. W badaniach nieklinicznych nie zaobserwowano zjawiska racemizacji, czyli przechodzenia form enancjomerycznych pregabaliny z S-enancjomeru do R-enancjomeru.⁶

Eliminacja pregabaliny

Pregabalina jest eliminowana z organizmu głównie przez nerki w postaci niezmienionej, co ma istotne znaczenie kliniczne, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji pregabaliny wynosi 6,3 godziny. Klirensy osoczowy i nerkowy pregabaliny są ściśle powiązane z klirensem kreatyniny, co oznacza, że ich wartości zmieniają się proporcjonalnie do zmian klirensu kreatyniny.⁷

Ze względu na nerkową drogę eliminacji, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub poddawanych dializoterapii konieczne jest odpowiednie dostosowanie dawkowania pregabaliny.⁸

Liniowa farmakokinetyka pregabaliny

W zakresie zalecanych dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny wykazuje charakterystykę liniową, co oznacza, że wzrost stężenia leku w osoczu jest proporcjonalny do zwiększanej dawki. Ta cecha znacząco ułatwia przewidywanie stężenia leku we krwi i dostosowywanie dawkowania. Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce pregabaliny są niewielkie (mniejsze niż 20%), co dodatkowo zwiększa przewidywalność jej działania u różnych pacjentów.<sup data-drug="Pragiola" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W zalecanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny jest liniowa. Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce są małe (9

Farmakokinetyka pregabaliny po podaniu dawek wielokrotnych jest przewidywalna i można ją określić na podstawie danych uzyskanych po podaniu dawki jednorazowej. Ta cecha sprawia, że nie jest konieczne rutynowe monitorowanie stężenia pregabaliny w osoczu pacjentów.¹⁰

Farmakokinetyka pregabaliny w wybranych grupach pacjentów

Wpływ płci na farmakokinetykę pregabaliny

Wyniki badań klinicznych jednoznacznie wskazują, że płeć nie wpływa w sposób istotny klinicznie na stężenia pregabaliny w osoczu. Oznacza to, że nie ma konieczności modyfikacji dawkowania pregabaliny w zależności od płci pacjenta.¹¹

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Ze względu na to, że pregabalina jest eliminowana głównie przez nerki, a jej klirens jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny, zaburzenia czynności nerek mają istotny wpływ na farmakokinetykę tego leku. U pacjentów z upośledzoną funkcją nerek konieczne jest odpowiednie dostosowanie dawkowania.¹²

Należy podkreślić, że pregabalina jest skutecznie usuwana z osocza podczas zabiegu hemodializy. Po 4-godzinnym zabiegu hemodializy stężenie pregabaliny w osoczu zostaje zmniejszone o około 50%. Z tego powodu pacjentom poddawanym hemodializie należy podać dodatkową dawkę leku po zakończeniu zabiegu, zgodnie z zalecanym schematem dawkowania.¹³

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Pomimo braku specjalnych badań dotyczących farmakokinetyki pregabaliny u osób z zaburzeniami czynności wątroby, można wnioskować na podstawie danych dotyczących metabolizmu i eliminacji leku, że zaburzenia te nie powinny istotnie wpływać na stężenie pregabaliny w osoczu. Wynika to z faktu, że pregabalina nie ulega znaczącemu metabolizmowi wątrobowemu i jest wydalana głównie w postaci niezmienionej przez nerki.¹⁴

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Farmakokinetykę pregabaliny oceniano u dzieci i młodzieży z padaczką w różnych grupach wiekowych (od 1 miesiąca do 16 lat), stosując dawki 2,5, 5, 10 i 15 mg/kg mc./dobę. Badania wykazały, że czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia pregabaliny w osoczu po podaniu doustnym na czczo był zbliżony we wszystkich analizowanych grupach wiekowych i wynosił od 0,5 do 2 godzin od podania dawki.¹⁵

Zarówno wartości maksymalnego stężenia (Cmax), jak i pola pod krzywą stężenia w funkcji czasu (AUC) dla pregabaliny wzrastały liniowo wraz ze zwiększaniem dawki w każdej grupie wiekowej, co potwierdza liniową farmakokinetykę leku również w populacji pediatrycznej. Zaobserwowano jednak, że wartość AUC była niższa o 30% u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 30 kg, co wynikało z faktu, że klirens pregabaliny skorygowany względem masy ciała był u tych pacjentów o 43% większy niż u osób o masie ciała ≥30 kg.¹⁶

Okres półtrwania pregabaliny w końcowej fazie eliminacji był zróżnicowany w zależności od wieku i wynosił średnio od około 3 do 4 godzin u dzieci w wieku do 6 lat oraz od 4 do 6 godzin u pacjentów w wieku 7 lat i starszych.¹⁷

Analiza farmakokinetyczna w populacji pediatrycznej wykazała, że klirens kreatyniny stanowił istotną współzmienną wpływającą na klirens pregabaliny po podaniu doustnym, zaś masa ciała była istotną współzmienną wpływającą na pozorną objętość dystrybucji po podaniu doustnym. Zależności te były podobne zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u dorosłych pacjentów.¹⁸

Należy podkreślić, że nie ustalono dotychczas farmakokinetyki pregabaliny u pacjentów w wieku poniżej 3 miesięcy, co stanowi istotne ograniczenie w stosowaniu tego leku u najmłodszych pacjentów.¹⁹

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się zmniejszenie klirensu pregabaliny. Zjawisko to jest zgodne z naturalnym zmniejszeniem klirensu kreatyniny postępującym wraz z wiekiem. Z tego powodu może być konieczne odpowiednie dostosowanie dawki pregabaliny u pacjentów geriatrycznych, u których wystąpiło związane z wiekiem pogorszenie czynności nerek.²⁰

Farmakokinetyka u kobiet karmiących piersią

Badano farmakokinetykę pregabaliny u 10 kobiet w okresie laktacji, będących co najmniej 12 tygodni po porodzie, które otrzymywały lek w dawce 150 mg co 12 godzin (łącznie 300 mg na dobę). Wykazano, że laktacja miała niewielki wpływ (lub nie miała żadnego wpływu) na farmakokinetykę pregabaliny.²¹

Ważną informacją jest fakt, że pregabalina przenika do mleka matki, a jej średnie stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło około 76% stężenia występującego w osoczu matki. Na podstawie tych danych można oszacować, że dawka przyjmowana przez dziecko z mlekiem matki (przy założeniu średniego dziennego spożycia mleka 150 ml/kg/dobę) w przypadku kobiet przyjmujących pregabalinę w dawce 300 mg/dobę wynosiłaby 0,31 mg/kg/dobę. Natomiast przy maksymalnej dawce terapeutycznej wynoszącej 600 mg/dobę, dziecko otrzymywałoby z mlekiem matki około 0,62 mg/kg/dobę pregabaliny.²²

Te szacunkowe dawki stanowią około 7% łącznej dawki dobowej przyjętej przez matkę, w przeliczeniu na mg/kg, co należy uwzględnić przy ocenie korzyści i ryzyka związanego ze stosowaniem pregabaliny u kobiet karmiących piersią.²³

Parametry farmakokinetyczne pregabaliny w różnych grupach pacjentów