Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Pragiola 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania pregabaliny – wprowadzenie

Bezpieczeństwo przedkliniczne pregabaliny, substancji czynnej leku Pragiola, zostało dokładnie zbadane w szeregu badań toksykologicznych i farmakologicznych na różnych gatunkach zwierząt. Dane te dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tego leku przed jego zastosowaniem u ludzi. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki badań przedklinicznych, które oceniały bezpieczeństwo i potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem pregabaliny.¹

Farmakologiczne badania bezpieczeństwa

W konwencjonalnych farmakologicznych badaniach bezpieczeństwa prowadzonych na modelach zwierzęcych wykazano, że pregabalina była dobrze tolerowana w zakresie dawek odpowiadających tym stosowanym klinicznie u ludzi. Stanowi to podstawę do uznania akceptowalnego profilu bezpieczeństwa farmakologicznego przy dawkach terapeutycznych.²

Toksyczność po dawkach wielokrotnych

W badaniach toksyczności z zastosowaniem dawek wielokrotnych, przeprowadzonych na szczurach i małpach, zaobserwowano oddziaływanie pregabaliny na ośrodkowy układ nerwowy. Efekty te objawiały się jako:

• zmniejszenie aktywności psychoruchowej
• nadmierna aktywność
• ataksja (zaburzenia koordynacji ruchowej)

Powyższe objawy neuropsychiatryczne były obserwowane przy znaczących poziomach ekspozycji na pregabalinę.³

Wpływ na siatkówkę

U starszych szczurów albinotycznych po długotrwałej ekspozycji na pregabalinę w dawkach 5-krotnie lub więcej przekraczających średnią ekspozycję u ludzi (po zastosowaniu maksymalnych dawek klinicznych) często obserwowano zwiększoną częstość występowania zaniku siatkówki. Należy zaznaczyć, że efekt ten wystąpił przy znacznie wyższych dawkach niż te stosowane terapeutycznie u ludzi.⁴

Toksyczność reprodukcyjna

Teratogenność

Badania teratologiczne przeprowadzone na trzech gatunkach zwierząt (myszy, szczury, króliki) wykazały, że pregabalina nie jest teratogenna. Oznacza to, że substancja nie wywołuje wad rozwojowych u płodów w standardowych modelach badawczych.⁵

Toksyczność płodowa

Toksyczność względem płodów u szczurów i królików obserwowano jedynie po zastosowaniu dawek istotnie większych od tych stosowanych u ludzi. Przy dawkach terapeutycznych nie odnotowano istotnego negatywnego wpływu na rozwój płodów.⁶

Toksyczność pre- i pourodzeniowa

W badaniach dotyczących toksyczności prenatalnej i pourodzeniowej pregabalina wywoływała zaburzenia rozwojowe u młodych szczurów przy ekspozycji ponad 2 razy większej od maksymalnej, zalecanej ekspozycji u człowieka. Ta obserwacja wskazuje na możliwość występowania zaburzeń rozwojowych po ekspozycji na pregabalinę w okresie płodowym i pourodzeniowym, ale przy dawkach znacząco przekraczających dawki terapeutyczne.^{2 razy większej od maksymalnej, zalecanej ekspozycji u człowieka.”>7}

Wpływ na płodność

Niekorzystny wpływ na płodność samców i samic szczura stwierdzano wyłącznie po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą. Obserwowane efekty dotyczyły:

• Męskich narządów rozrodczych – zmiany były przemijające
• Parametrów nasienia – zmiany były przemijające

Co istotne, niekorzystne efekty obserwowano wyłącznie po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą lub były one związane z samoistnymi procesami zwyrodnieniowymi w męskich narządach rozrodczych u szczurów. W związku z tym opisane działania uznano za bez znaczenia klinicznego bądź mające minimalne znaczenie kliniczne.⁸

Genotoksyczność

Potencjał genotoksyczny pregabaliny został gruntownie zbadany w serii testów przeprowadzonych in vitro i in vivo. Wyniki tych badań jednoznacznie wykazały, że pregabalina nie wykazuje właściwości genotoksycznych, co oznacza, że nie uszkadza materiału genetycznego i nie zwiększa ryzyka mutacji.⁹

Karcynogenność

Potencjał rakotwórczy pregabaliny oceniano w dwuletnich badaniach karcynogenności przeprowadzonych na szczurach i myszach. Wyniki tych badań wykazały:

Badania na szczurach

Nie obserwowano występowania guzów u szczurów przy ekspozycji 24-krotnie przekraczającej średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 600 mg. Ten wysoki margines bezpieczeństwa potwierdza niskie ryzyko karcynogenezy u szczurów nawet przy bardzo wysokich dawkach pregabaliny.¹⁰

Badania na myszach

U myszy nie obserwowano zwiększenia częstości występowania guzów przy ekspozycji porównywalnej do średniej ekspozycji u ludzi. Natomiast przy większych ekspozycjach obserwowano zwiększenie częstości występowania naczyniakomięsaka krwionośnego (haemangiosarcoma). Jest to istotne spostrzeżenie, które wymaga dalszej interpretacji.¹¹

Mechanizm powstawania guzów

Spośród niegenotoksycznych mechanizmów powstawania guzów u myszy wywołanych przez pregabalinę wymienia się zmiany dotyczące płytek krwi i związaną z nimi proliferację komórek śródbłonka. Ważne jest jednak podkreślenie, że w obserwacji krótkoterminowej i ograniczonej długoterminowej obserwacji klinicznej, zmiany dotyczące płytek krwi nie występowały u szczurów ani u ludzi. Nie ma zatem dowodów naukowych, na podstawie których można by wnioskować o ryzyku karcynogenezy u ludzi.¹²

Toksyczność u młodych osobników

Badania toksykologiczne przeprowadzone na młodych szczurach w porównaniu do szczurów dorosłych dostarczyły następujących danych:

• Profil toksyczności – rodzaje toksyczności nie różniły się jakościowo w grupie młodych szczurów i szczurów dorosłych
• Wrażliwość – młode szczury okazały się bardziej wrażliwe na działanie pregabaliny

Po zastosowaniu dawek terapeutycznych pregabaliny u młodych szczurów obserwowano następujące objawy kliniczne dotyczące ośrodkowego układu nerwowego:

• nadpobudliwość psychoruchową
• bruksizm (zgrzytanie zębami)
• zmiany we wzrastaniu (przejściowe zahamowanie tempa zwiększenia masy ciała)

Wpływ na cykl rozrodczy obserwowano po dawkach 5-krotnie przekraczających ekspozycję u ludzi. U młodych szczurów 1-2 tygodnie po ekspozycji na dawkę ponad dwukrotnie przekraczającą ekspozycję u ludzi obserwowano osłabienie reakcji na dźwięk. Należy jednak podkreślić, że dziewięć tygodni po ekspozycji efekt ten nie był już widoczny, co wskazuje na jego odwracalność.¹³