Właściwości farmakokinetyczne
Pragiola 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne pregabaliny

Pregabalina, substancja czynna leku Pragiola, charakteryzuje się spójnym profilem farmakokinetycznym zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z padaczką przyjmujących leki przeciwpadaczkowe oraz u pacjentów z bólem przewlekłym. Profil farmakokinetyczny w stanie stacjonarnym wykazuje podobieństwo we wszystkich tych grupach, co ma istotne znaczenie kliniczne.¹

Wchłanianie

Pregabalina charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym na czczo, osiągając maksymalne stężenie w osoczu już po 1 godzinie od przyjęcia zarówno pojedynczej dawki, jak i dawek wielokrotnych. Biodostępność leku po podaniu doustnym jest bardzo wysoka i wynosi ≥90%, co istotne – nie zależy od wielkości podanej dawki. Stan stacjonarny ustala się stosunkowo szybko, bo już po 24-48 godzinach od rozpoczęcia regularnego podawania leku.²

Przyjmowanie pregabaliny wraz z posiłkiem powoduje zmniejszenie szybkości wchłaniania, co przekłada się na redukcję maksymalnego stężenia (Cmax) o około 25-30% oraz wydłużenie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) o około 2,5 godziny. Należy jednak podkreślić, że podawanie leku razem z pokarmem nie wpływa w sposób istotny klinicznie na całkowity stopień wchłaniania pregabaliny, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja

Badania niekliniczne potwierdziły zdolność pregabaliny do przenikania przez barierę krew-mózg u myszy, szczurów i małp, co ma znaczenie dla jej działania ośrodkowego. Lek przenika również przez łożysko u szczurów i jest obecny w mleku samic karmiących, co wskazuje na potencjalne możliwości ekspozycji płodu i noworodka na substancję czynną.⁴

U ludzi pozorna objętość dystrybucji pregabaliny po podaniu doustnym wynosi około 0,56 l/kg. Ważną cechą farmakokinetyczną jest brak wiązania z białkami osocza, co minimalizuje ryzyko interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami na poziomie wypierania z wiązań białkowych.⁵

Metabolizm

Pregabalina charakteryzuje się minimalnym metabolizmem w organizmie człowieka. Po podaniu dawki znakowanej radioaktywnie, około 98% radioaktywności wykrywano w moczu w postaci niezmienionej pregabaliny. Głównym metabolitem jest N-metylowa pochodna pregabaliny, która stanowi jedynie 0,9% podanej dawki.⁶

W badaniach nieklinicznych nie zaobserwowano konwersji S-enancjomeru pregabaliny do R-enancjomeru, co potwierdza stabilność stereochemiczną cząsteczki.⁷

Eliminacja

Pregabalina jest eliminowana z organizmu głównie przez nerki w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 6,3 godziny. Zarówno klirens osoczowy, jak i nerkowy pregabaliny wykazują ścisłą zależność od klirensu kreatyniny.⁸

Ze względu na dominującą rolę nerek w eliminacji leku, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek konieczne jest odpowiednie dostosowanie dawki. Również u pacjentów poddawanych hemodializie wymagana jest modyfikacja schematu dawkowania, w tym podanie dawki dodatkowej po zabiegu dializy, ponieważ podczas 4-godzinnego zabiegu hemodializy stężenie pregabaliny w osoczu zostaje zmniejszone o około 50%.⁹

Liniowość farmakokinetyki

W zalecanych zakresach dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny wykazuje charakter liniowy, co oznacza, że stężenie leku w osoczu jest proporcjonalne do podanej dawki. Zmienność międzyosobnicza w farmakokinetyce jest niewielka i nie przekracza 20%. Farmakokinetyka po podaniu dawek wielokrotnych jest przewidywalna na podstawie danych uzyskanych po podaniu jednorazowej dawki.<sup data-drug="Pragiola" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W zalecanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny jest liniowa. Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce są małe (10

Dzięki przewidywalnej farmakokinetyce i niewielkiej zmienności międzyosobniczej nie ma potrzeby rutynowego monitorowania stężenia pregabaliny w osoczu pacjentów.¹¹

Czynniki wpływające na farmakokinetykę pregabaliny

Płeć

Badania kliniczne wykazały, że płeć nie wpływa w sposób istotny klinicznie na stężenia pregabaliny w osoczu, co oznacza, że u mężczyzn i kobiet nie ma potrzeby różnicowania dawkowania ze względu na płeć.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Jak wspomniano wcześniej, klirens pregabaliny wykazuje prostą proporcjonalność do klirensu kreatyniny. Pregabalina jest skutecznie usuwana z osocza podczas zabiegu hemodializy, co powoduje konieczność podania dawki dodatkowej po zakończeniu 4-godzinnego zabiegu dializy.¹³

Ze względu na dominującą rolę nerek w eliminacji leku, u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek konieczne jest odpowiednie zmniejszenie dawki zgodnie z zaleceniami w charakterystyce produktu leczniczego.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono specjalnych badań farmakokinetycznych u osób z zaburzeniami czynności wątroby. Jednakże, biorąc pod uwagę fakt, że pregabalina nie podlega istotnemu metabolizmowi wątrobowemu i jest wydalana głównie w postaci niezmienionej przez nerki, można założyć, że zaburzenia czynności wątroby nie powinny istotnie wpływać na stężenie pregabaliny w osoczu.¹⁵

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę pregabaliny badano u dzieci i młodzieży z padaczką, stosując dawki 2,5, 5, 10 i 15 mg/kg masy ciała na dobę. Badanie objęło różne grupy wiekowe: od 1 do 23 miesięcy, od 2 do 6 lat, od 7 do 11 lat oraz od 12 do 16 lat.¹⁶

Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia pregabaliny w osoczu po podaniu doustnym na czczo był podobny we wszystkich grupach wiekowych i wynosił od 0,5 do 2 godzin po podaniu dawki.¹⁷

Obserwowano liniowy wzrost wartości Cmax i AUC pregabaliny wraz ze zwiększaniem dawki w każdej z badanych grup wiekowych. U dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 30 kg wartość AUC była o 30% niższa, co wynika z większego klirensu leku skorygowanego względem masy ciała – był on o 43% wyższy niż u pacjentów o masie ciała ≥30 kg.¹⁸

Okres półtrwania pregabaliny w końcowej fazie eliminacji różnił się w zależności od wieku i wynosił średnio od około 3 do 4 godzin u dzieci w wieku do 6 lat oraz od 4 do 6 godzin u pacjentów w wieku 7 lat i starszych.¹⁹

Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że klirens kreatyniny jest istotnym czynnikiem wpływającym na klirens pregabaliny po podaniu doustnym, a masa ciała istotnie wpływa na pozorną objętość dystrybucji leku. Zależności te są podobne zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u pacjentów dorosłych.²⁰

Należy podkreślić, że nie ustalono farmakokinetyki pregabaliny u pacjentów w wieku poniżej 3 miesięcy.²¹

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się zmniejszenie klirensu pregabaliny wraz z wiekiem. Zjawisko to jest ściśle związane ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny typowym dla procesu starzenia. U pacjentów, u których doszło do związanego z wiekiem pogorszenia czynności nerek, może być konieczne dostosowanie dawki pregabaliny.²²

Kobiety karmiące piersią

Farmakokinetykę pregabaliny badano u 10 kobiet w okresie laktacji, będących co najmniej 12 tygodni po porodzie, którym podawano lek w dawce 150 mg co 12 godzin (łącznie 300 mg na dobę). Stwierdzono, że laktacja ma niewielki wpływ (lub nie ma w ogóle) na farmakokinetykę pregabaliny.²³

Pregabalina przenika do mleka matki, a jej średnie stężenie w stanie stacjonarnym wynosi około 76% stężenia w osoczu matki. Szacunkowa dawka, którą przyjmowałoby dziecko z mlekiem matki (przy założeniu średniego dziennego spożycia mleka 150 ml/kg/dobę), w przypadku kobiet przyjmujących pregabalinę w dawce 300 mg/dobę wynosiłaby 0,31 mg/kg/dobę, a przy maksymalnej dawce 600 mg/dobę – 0,62 mg/kg/dobę. Te szacunkowe dawki stanowią około 7% łącznej dawki dobowej przyjętej przez matkę, w przeliczeniu na mg/kg.²⁴